Трансфер фактор в комплексной терапии бронхиальной астмы средней степени тяжести

Бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний, представляющих серьезную проблему, как для детей, так и для взрослых. По данным ВОЗ, опубликованным в январе 2000г 100-150 млн человек в мире страдает БА [2, 17 ]. Во всем мире ежегодно от БА умирают 180000 человек. Лидируют по показателям смертности Китай и Россия: 36,7 и 28,6 на 100000 населения соответственно [8].

Диагностика и лечение больных БА оказывают существенное влияние на экономику многих стран. Так, финансовое бремя, связанное с БА составляет в Европе 17,7 млрд евро в год [1,2].

Важное место в программе лечения БА занимает терапия ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС). Но учитывая неблагоприятные побочные эффекты препаратов этого ряда, идет поиск способов снизить лекарственную нагрузку на пациентов, особенно в педиатрической практике. Поэтому наряду с медикаментозной терапией будут развиваться и немедикаментозные методы терапии. Так как очевидно, что медикаментозное лечение не может полностью защитить ребенка от возникающих обострений, нужны еще методы, которые создадут изменения в системе иммунитета и позволят сохранить стабильный уровень ремиссии, который достигается медикаментозным лечением [3].

Основной функцией трансфер факторов (ТФ) в организме является обеспечение иммунной защиты от патогенной микрофлоры, раковых клеток и других антигенных веществ, способных нарушать жизненно важные процессы в организме [9,11, 14].

Отмечено, что «трансфер фактор», предлагаемый компанией 4life research, стимулирует клеточное звено иммунной системы, в частности лимфоциты-киллеры, активирует выработку иммуноцитокинов, регулирует функции иммунитета. Достоинством «трансфер фактора» перед другими иммуномодуляторами в том, что он обладает широким спектром действия, абсолютно безопасен и безвреден, применяется перорально, не имеет противопоказаний к применению, не вызывает побочных действий, одинаково эффективен для взрослых и детей. Являясь универсальным иммунокорректором, трансфер фактор индуцирует или ослабляет иммунный ответ [9, 14, 15,16,18].

Целью нашей работы была оценка терапевтической эффективности Трансфер фактора 4life у детей со средней степенью тяжести БА, в комплексной терапии со стандартными методами лечения – иГКС и адреномиметиками, в сравнении с детьми, получающими только стандартное лечение.

Материалы и методы

Опытную клиническую группу составили пациенты (n=12), в возрасте от 5 до 15 лет получающие иГКС – фликсотид 250-500 мкг/сут или беклазон 200-400 мкг/сут и с потребностью в адреномиметиках 1-2 раза в сутки при физической или психоэмоциональной нагрузке, с сочетанной сенсибилизацией к бытовым, пыльцевым, грибковым и пищевым аллергенам. Средний уровень содержания общего Ig E в крови составлял 600 МЕ/мл. В комплексной терапии они получали ТФ по 600 мг/сут в течение 3 месяцев.

Контрольную клиническую группу составили пациенты (n=15 ), получающие только иГКС в таких же дозах и с подобной потребностью в адреномиметиках, с сочетанной сенсибилизацией к различным группам аллергенов. Средний уровень содержания общего IgE в крови составлял 550 МЕ/мл.

Родители больных вели графики пикфлоуметрии (ПФМ) и дневники самоконтроля. По дневникам самонаблюдений, которые ежедневно вели родители больных на протяжении всего исследования оценивали потребность в короткодействующих адреномиметиках в неделю, частоту дневных и ночных симптомов БА по 4-балльной шкале [7,13], на основании которой рассчитывали клинический индекс по сумме баллов за последнюю неделю каждого месяца лечения. В дневники заносили результаты утреннего (7.00-8.00) и вечернего (19.00-20.00) ежедневного мониторинга пиковой скорости выдоха (ПСВ), определяемого с помощью пикфлоуметра (« Clement Clark», Англия). С учетом рекомендаций А.Г.Чучалина и соавт. [12] диапазон наибольших изменений ПСВ для расчета индекса вариабельности ПСВ выбирали за 7-дневный период, что более точно характеризует динамику бронхиальной гиперреактивности в процессе лечения.

В процессе исследования больные посещали врача 4 раза (2 раза в 1-й месяц, затем 1 раз ежемесячно) или чаще при наличии обострения БА, период наблюдения после окончания приема ТФ составил 2-3 месяца.

В обеих группах при обострениях БА назначался антибиотик сумамед коротким курсом в дозах соответствующих возрасту пациента.

Уровень содержания общего IgE определяли с помощью флюороаллергосорбентного теста (анализатор FluoroFAST-3M, США, тестовые системы Bio-whitataker, США).

Статистическую обработку полученых результатов проводили с помощью парного

t-критерия Стьюдента для связанных выборок. Достоверность различия определяли доверительным интервалом более 95%.

Результаты и обсуждение

В процессе комплексной терапии с ТФ у больных опытной группы к концу первого месяца отмечено уменьшение потребности в адреномиметиках до 0-1 раза в сутки, увеличение двигательной активности и большая выносливость физических и психоэмоциональных нагрузок. В течение второго и третьего месяца наблюдения у пациентов опытной группы снизили суточную дозу иГКС до 125-250мкг/сут фликсотида и 100-200 мкг/сут беклазона. В контрольной группе лекарственная нагрузка оставалась прежней или увеличивалась при обострениях, двигательная активность оставалась на прежнем уровне.

Обострения БА наблюдались на фоне острой респираторно-вирусной инфекции (ОРВИ) у 8 пациентов опытной группы 1-2 раза за период наблюдения, а у пациентов контрольной группы – у 13 человек с кратностью 3-4 раза за период наблюдения.

Через 5 месяцев средний уровень содержания общего IgE в крови у пациентов опытной группы составлял в среднем 180 МЕ/мл, а у пациентов контрольной группы в среднем – 620 МЕ/мл.

Таким образом, на фоне комплексной терапии с ТФ у больных удалось снизить лекарственную нагрузку иГКС в 2 раза, снизить суточную потребность в адреномиметиках короткого действия. Реже наблюдались обострения БА на фоне ОРВИ, увеличилась двигательная активность пациентов и их выносливость к физическим и психоэмоциональным нагрузкам. Также средний уровень содержания в крови общего IgE снизился в 3,3 раза от исходных показателей.

В контрольной группе пациентов, получавших стандартное лечение, лекарственная нагрузка оставалась стабильной весь период наблюдения или увеличивалась в 2 раза в случае обострения БА. Также не отмечалось изменений в двигательной активности и выносливости к физическим и психоэмоциональным нагрузкам. Средний уровень содержания общего IgE в крови даже несколько увеличился по сравнению с исходными с 550 до 620 МЕ/мл.

Полученные данные позволяют предположить, что применение ТФ в комплексной терапии БА, создает такие изменения системы иммунитета, позволяющие сохранить стабильный уровень ремиссии, который достигается медикаментозным лечением.

ТФ вызывает стимуляцию клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, в частности, лимфоцитов-киллеров, которые активируют выработку иммуноцитокинов. Также ТФ вызывает неспецифическую активацию макрофагов, увеличивает цитотоксический потенциал НК-клеток, способствует завершенному фагоцитозу, способствует распознаванию антигенов макрофагами, ускоряет этап презентации антигенов иммунокомпетентным клеткам, сокращает время выработки антител, усиливает местный иммунитет за счет снижения свободно-радикального окисления липидов и повышения стабильности цитомембран, что оказывает протекторное действие на эпителиальный покров слизистых, увеличивая конкурентную адгезию на них полезной микрофлоры.[6,9,10,15]

Все упомянутые свойства ТФ вполне могут обусловить полученные результаты – более редкие обострения БА, более редкая заболеваемость ОРВИ, уменьшение аллергического воспаления на слизистой бронхов и, следовательно, уменьшение потребности в иГКС и адреномиметиках. Эти эффекты дали улучшение качества жизни пациентов- детей, что выразилось в увеличении их двигательной активности, вполне естественной в детском возрасте.

Преимущественная выработка и активация тех или иных клеточных медиаторов может быть маркером патологического состояния. Так, у детей страдающих хроническими воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей, протекающих с частыми обострениями и плохо поддающимися традиционной терапии, выявлена направленность выработки клеточных медиаторов в сторону увеличения провоспалительных цитокинов [4]. Уменьшение воспалительного потенциала в бронхиальном дереве закономерно сопровождается снижением как специфической, так и неспецифической реактивности [7, 13]. В связи с этим полученные нами результаты, свидетельствующие о достоверно большем снижении бронхиальной гиперреактивности у больных, которым проводили комплексную терапию с ТФ, могут быть связаны с его противовоспалительным действием, опосредованным через иммунологические механизмы. Такое предположение согласуется с обнаруженной тенденцией к снижению за период наблюдения содержания в крови общего IgE, что, возможно, свидетельствует о наличии эффекта «переключения» иммунного ответа с Th2 на Th1 тип.[13, 16]

По данным исследований Карбышевой Н.В. и соавт., при использовании ТФ в комплексной терапии ХВГС , продукция γ-ИФН была достоверно выше у пациентов, леченных с ТФ. Как известно, γ-ИФН стимулирует экспрессию молекул МНС 2 класса, необходимых для развития специфического защитного иммунного ответа [6, 10].

По данным Летифова Г.М. [9], имеются широкие возможности применения перорального варианта трансфер-факторов в педиатрической практике при различных патологических состояниях и с профилактической целью.

При оценке результатов комбинированных методов лечения необходимо учитывать возможность синергизма, антагонизма или отсутствие сколько-нибудь значимых клинико-функциональных эффектов, обусловленных использованным сочетанием [1,4, 7]. Результаты проведенного исследования и анализ данных литературы о противовоспалительном действии иГКС и иммунологических эффектов ТФ позволяют предположить синергичный (аддитивный) эффект их взаимодействия, что может быть обусловлено как общими, так различными точками приложения использованных методов лечения на патогенетические звенья БА. Так, общим в противовоспалительных механизмах иГКС и ТФ являетяс воздействие на клеточную и медиаторную организацию аллергического воспаления [4, 14]. С другой стороны, ТФ, «переключая» иммунный ответ с Th2 на Th1 тип и изменяя тем самым цитокиновый профиль с IL4 и IL5 на IL2 и IFNγ [], снижает количество эффекторных клеток и их активность в шоковых органах, что усиливает противовоспалительное действие иГКС и способствует снижению их дозы. В свою очередь, иГКС, уменьшая повреждающее действие эффекторных клеток на респираторный эпителий и снижая его проницаемость [4, 13, 14,15], ограничивают контакт аэроаллергенов с иммунокомпетентными клетками, т.е. опосредованно тормозят интенсивность иммунологической стадии аллергического воспаления.

Выводы

1. Применение ТФ в комплексной терапии БА средней степени тяжести является эффективным методом, обеспечивающим контролируемое течение заболевания и позволяющим значительно снизить дозы иГКС, уменьшить суточную потребность в адреномиметиках.

2. Введение ТФ перорально является атравматичным методом лечения.

3. Для эффективного комбинированного лечения БА средней тяжести нет необходимости тщательного отбора больных по этиологической значимости аллергии, так как независимо от причинозначимого аллергена эффект наблюдался у всех пациентов, получивших ТФ.

4. Сочетанное применение ТФ и иГКС, можно рассматривать как один из методов базисной терапии атопической БА, в основе которого лежит синергичный противовоспалительный эффект, обусловленный местно-действующими кортикостероидами и иммунологическим действием ТФ.

Литература

1. Авдеев С.Н. Роль базисной терапии в профилактике обострений астмы и ХОБЛ// Consilium medicum.- 2006.- экстравыпуск.- С.5-8.
2. Бронхиальная астма у взрослых. Клинические рекомендации. Под ред. А.Г.Чучалина. М., Атмосфера.2002:1-254.
3. Геппе Н.А. Новое в Национальной программе по БА у детей//Consilium medicum.-2006.- экстравыпуск.- С.3-5.
4. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль.- М.:Фармарус Принт, 1998.- 119-140 с.
5. Закусов В.В., Комиссаров И.В., Синюхин В.Н. Комбинированное действие лекарственных веществ: Клиническая фармакология/ Под ред. В.В.Закусова.- М.:Медицина, 1978.- С.56-58.
6. Карбышева Н.В., Карбышев И.А., Татаринцев П.Б., К.МакКосланд, Оганова Э.А. Трансфер факторы в лечении больных вирусными гепатитами// Сибирский журнал: Гастроэнтерология и гепатология.- 2003.-№16.-С.147-149.
7. Климов В.В., Кошовкина Т.В., Чиканова Т.Ю., Акбашева О.Е. Специфическая иммунотерапия причинно-значимым аллергеном в сочетании с назначением фликсотида при атопической бронхиальной астме: Сб. тр. «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии». –М., 1998.- С.708.
8. Коростовцев Д.С., Макарова И.В. Смертность при бронхиальной астме у детей. Материалы по Санкт-Петербургу за 24 года//Аллергология.- 1999.-№1.-С.19-25.
9. Летифов Г.М. Возможности и перспективы применения трансфер фактора в педиатрии. Методические рекомендации каф. педиатрии, Ростовский гос. мед.университет.- Ростов: 2004.- 32с.
10. Летифов Г.М. Роль сенсибилизации к эндотоксинам грамотрицательных бактерий в патогенезе пиелонефрита у детей (клинико-экспериментальное исследование).- Дисс.д.м.н.- Ростов-на-Дону.-2000.- 450с.
11. Мац А.Н. Вновь о препаратах «трансфер-фактора» как о средстве специфической иммунотерапии.// Медицинская иммунология.- 2001.-т.3.- №2.- С.328-329.
12. Руководство по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы. Под ред. Акад. РАМН А.Г.Чучалина// «НТЦ Кван».- М.: 2005.- 52с.
13. Черняк Б.А., Сукманская Е.О. Эффективность специфической иммунотерапии в сочетании с ингаляционными кортикостероидами при атопической бронхиальной астме среднетяжелого течения/ Аллергология.-1999.-№1.- С.4-9.
14. У.Дж.Хеннен. Трансфер фактор Плюс: идеальная комбинация биологически активных веществ для оптимального иммунитета (под ред. Ю.П.Гичева и Э.А.Огановой).- Новосибирск.-2001.-73с.
15. DanisV.A., Franic G.M., Rathjen D.A. Effects of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor(GM-CSF), IL2, IFN-gamma, TNF-alpha and IL6 on the production of IL1 and TNF-alpha by human monocytes.// Clin. Exp. Immunol.- 1991. – Vol.85, №1.- P.143-150.
16. Jones J.F., et al."Oral bovineTransfer Factor(OTF) use in hyper-IgE syndrome"
17. Global Initiative for asthma. Global strategy for asthma management prevention. National Institutes of Health. National Heart, Lung and Blood Institute, Updated 2004; 1-180.
18. Lawrence H.S., Borkowsky W. «Trasfer Factor current, status and future prospects» - Biotherapy. – 1996.- 9(1-3), i-s.

Вопросы, ответы, комментарии