Գլխուղեղում ներբջջային Ca2+ հոմեոստազի, գլյուկոզայի օքսիդացիոն յուրացման արագության, ֆոսֆոլիպիդների փոխանակության տեղաշարժերը հիպոկինեզիայի և ԳԱԿԹ-երգիկ նյութերի ազդեցության պայմաններում

Բանալի բառեր. հիպոկինեզիա, գլխուղեղի կեղև, կալցիումական հոմեոստազ, գլյուկոզայի յուրացում, ֆոսֆոլիպիդային փոխանակություն, ֆոսֆոինոզիտիդային ցիկլ, ԳԱԿԹ, պիրացետամ, բիկուկուլին 

Վերջին տասնամյակների ընթացքում զարգացած երկրներում խիստ աճել է հետաքրքրությունը ուղեղանոթային հիվանդությունների զարգացմանը նպաստող ռիսկի գործոնների նկատմամբ, որոնցից  հատկապես ուշագրավ է անբավարար շարժողական ակտիվությունը կամ հիպոկինեզիան (ՀԿ): Հարաճուն սակավաշարժ կենսաձևը յուրօրինակ հատուցում է քաղաքակրթության զարգացմանըa ի պատասխան ուրույն միկրոկառուցվածքով որակապես նոր տեխնոլոգիաների ինտենսիվ, ուղղորդված յուրացմանը: ՀԿ մնում է նաև կարևոր կլինիկակական հիմնախնդիր: ՀԿ-ի պայմաններում արյան մեջ և գլխուղեղում սթրես-ռեակցիայի հիմնական ինդիկատորների և նրանց փոխանակությունն իրականացնող ֆերմենտների ակտիվության փոփոխությունների դինամիկան հիմք են հանդիսանում ՀԿ դիտելa որպես սթրես գործոն [2,15,27,44]: Ուշադրության արժանի են նաև   ՀԿ-ի պայմաններում դեղերի ֆարմակոլոգիական առանձնահատկությունների ուսումնասիրությունները, իսկ առկա տվյալները հակասական են և ընդգրկում են խիստ սակավաթիվ պրեպարատներ [4,19,26,41]:  

Դեռևս քիչ են ուսումնասիրված հիպոկինետիկ համախտանիշի մոլեկուլյար, ենթաբջջային, այդ թվում` թաղանթային ասպեկտները: Գլխուղեղում զարգացող կենսաքիմիական, ֆունկցիոնալ և կառուցվածաբանական տեղաշարժերի գնահատման ու ախտածնական հավանական մեխանիզմների բացահայտման, ինչպես նաև դրանց կանխարգելման և համուղղման նպատակով առաջնային է համարվում ուղեղային հյուսվածքում գլյուկոզայի յուրացման տեմպի, [Ca²⁺]i հոմեոստազի, թաղանթային ֆոսֆոլիպիդների, այդ թվումa արտաբջջային ինֆորմացիայի հաղորդման մեջ առավել մեծ հետաքրքրության արժանի ֆոսֆոինոզիտիդների փոխանակության, ուղեղային հյուսվածքում և անոթներում զարգացող փոփոխությունների ուսումնասիրումը ՀԿ-ի տարբեր փուլերում:

Ելնելով ուղեղի իշեմիկ ախտահարման Ca²⁺ -գլուտամատային վարկածից [8,31], ուղեղում նեյրոնալ էքսայտոտոքսիկության  զարգացման  հակազդման մեջ գլուտամատ (ԳԼՈՒ) -g-ամինակարագաթթվի (ԳԱԿԹ) ինտեգրացիայի համակարգում գոյություն ունեցող հոմեոստազի մոդուլյատոր դերից [28, 46, 56], հաշվի առնելով ՀԿ-ի պայմաններում գլխուղեղում տեղի ունեցող փոփոխությունների իշեմիկ բնույթը, և, ելնելով զանազան ախտաբանական իրավիճակներում խանգարված ուղեղային արյան շրջանառության (ՈՒԱՇ) համուղղման մեջ էնդոգեն ԳԱԿԹ-համակարգի բացառիկ կարևոր դերից [1,3,11,12], անգնահատելի արժեք է ստանում ՀԿ-ի ժամանակ զարգացող իշեմիկ շղթայի տարբեր փուլերում վերոհիշյալ տեղաշարժերի զարգացման ընթացքի վրա էնդոգեն ԳԱԿԹ-համակարգի դերի բացահայտումըa արտածին ԳԱԿԹ-երգիկ նյութերի դրսևորած բարդ ինտեգրված ազդեցությունների մոլեկուլյար մեխանիզմների ֆարմակոլոգիական վերլուծությամբ: 

Ուղեղը` որպես կենսական հոմեոստատիկ ռեֆլեքսների և արտաքին փորձություններին օրգանիզմի տված բարդ ռեակցիաների կոորդինատոր, իր գործունեությամբ կրիտիկորեն կապված է O₂-ի և գլյուկոզայի մատակարարման և նրանց նկատմամբ պահանջարկի հետ: Ենթադրվում է, որ գլյուկոզայի 85-90%-ը լրիվ օքսիդանում է CO₂ և H2O [35]:

Ներկայացվող աշխատանքի առաջնային խնդիրներից է` գլյուկոզայի օքսիդացիոն յուրացման արագության (ԳՕՅԱ) ուսումնասիրումը գլխուղեղի կեղևի և հիպոթալամուսի բջիջների կողմից: Քանի որ միտոքոնդրիումներում (ՄՔ) օքսիդացիոն-ֆոսֆորիլացիոն պրոցեսները սերտ կապված են եռկարբոնաթթվային ցիկլի (ԵԿՑ) ակտիվության հետ, ապա ԳՕՅԱ մասին կարելի է մեծ ճշտությամբ դատել նշակիր [1-¹⁴C]գլյուկոզայիցa ¹⁴CO₂-ի առաջացմամբ, հաշվի առնելով, որ վերջինիս  հիմնական աղբյուրներն ենa պիրուվատը, իզոցիտրատը, -կետոգլուտարատը, ինչպես նաևa ԵԿՑ կողմնային մետաբոլիտներ ԳԼՈՒ, մալատը, օքսալոացետատը [20]: 

Կարևոր է նշել, որ իշեմիայի ժամանակ ԳԼՈՒ-ինդուցված աստրոցիտար գլիկոլիզը բերում է լակտատի առաջացման, որը նեյրոնների կողմից օգտագործվում էa որպես ադեքվատ էներգետիկ սուբստրատ [31]: Հավանաբար, մեր հետազոտման ընթացքում գրանցված ¹⁴C-գլյուկոզայի լրիվ օքսիդացման մի մասըa ¹⁴CO₂-ի առաջացմամբ, կատարվել է նշված մեխանիզմով: Սակայն, հաշվի առնելով այն ապացույցը, որ էներգագոյացման այս կոմպենսատոր ռեակցիան պարալիզվում է իշեմիայի խորացմանը զուգընթաց [52], գլյուկոզայի աերոբ օքսիդացումը ԳԼՈՒ-ով կաջակցվի միայն ՀԿ-ի վաղ փուլերում: 

ՀԿ ուղեկցվում է ¹⁴C-գլյուկոզայի աերոբ յուրացման ինտենսիվության կտրուկ աճով: Առավել ցայտուն տվյալներ են արձանագրվել հիպոթալամուսի հոմոգենատներում անջատված ¹⁴CO₂-ի գրանցման ժամանակ: 

ՀԿ-ի վաղ շրջանում ԳՕՅԱ խթանումը ուղեղի կեղևում և հիպոթալամուսում կարող է գնահատվելa որպես ՀԿ-ի սթրեսոգեն ազդեցության նկատմամբ օրգանիզմի ադեքկվատ ռեակցիա, որն ուղեկցվում է կեղևի ու հիպոթալամուսի ֆունկցիոնալ ծանրաբեռնվածությամբ, հյուսվածքային մետաբոլիկ տեմպի աճով և ուղեղային հյուսվածքում էներգետիկ մետաբոլիզմի վերակառուցմամբ: Ելնելով ժամանակային կապի դատողությունից (այն էa ուղեղի լոկալ նեյրոնալ ակտիվության աճի ժամանակ ԳՕՅԱ և էներգագոյացման ալտերնատիվ ուղիների կոմպենսատոր խթանում [31], ապա նորa ուղեղային արյունահոսքի (ՈՒԱՀ) մեծացում), հասկանալի է դառնում ԳՕՅԱ խթանման կոմպենսատոր դերը ՀԿ-ի պայմաններումa  ուղղված զարգացող հիպօքսիայի կանխմանը:

Ուշագրավ է, որ ԳՕՅԱ-ի խթանումը ՀԿ-ի ողջ ընթացքում ուղեկցվում է լոկալ ՈՒԱՀ-ի թուլացմամբ, ապաa նորմալացման հակմամբ [8]: ՀԿ-ի 30-րդ օրը ուղեղի հետազոտվող կառուցվածքներում ԳՕՅԱ անկման մեջ դեր կունենա նաև գլյուկոզայի մատակարարման և զավթման ընկճումըa մազանոթային ցանցի նոսրացման հետևանքով [10], ինչպես նաևa ՀԿ-ի ընթացքում արյուն-ուղեղային պատնեշով (ԱՈՒՊ) գլյուկոզայի փոխադրիչիa Glut1-ի կողմից զարգացող տոլերանտությունը, որի մեջ չի բացառվում  ազատ ճարպաթթուների (ԱՃԹ) մակարդակի աճը ուղեղային հյուսվածքում: Ըստ  սեփական տվյալների ՀԿ-ի 30-րդ օրը բարձրացած է ֆոսֆոլիպազա (ՖԼազա) Ա1,Ա2-ի ակտիվությունը ուղեղի կեղևումa ուղեկցվելով ԱՃԹ մակարդակի աճով, որին նպաստում է նաև նրանց վերաացիլավորման, ինչպես նաևa օքսիդացման ընկճումըa ԵԿՑ-ի ընկճման հետևանքով: Գլյուկոզայի զավթման ընկճումը կարող է հետևանք լինել նաև ՀԿ-ինդուցված հիպերգլիկեմիայի [61]:

ՀԿ-ի 15-րդ օրը ԳՕՅԱ կտրուկ աճի խթանումը, հավանաբար,  պայմանավորված է ԵԿՑ-ի օքսիդացման սուբստրատների NaD/NaDH-կախյալ օքսիդացիոն ուղու ակտիվացմամբ, որի ամենահավանական մեխանիզմը [Ca²⁺]i հոմեոստազի կորուստն էa առավելագույն վերաբաշխմամբ ՄՔ-ալ ֆրակցիայում: Այն ուղեկցվում է Ca²⁺-կախյալ ՄՔ-ալ թաղանթային ֆերմենտների ակտիվության խթանմամբ [59]: ՀԿ-ի 30-րդ օրը ԳՕՅԱ կտրուկ անկումը ամենայն հավանականությամբ հետևանք է ԵԿՑ-ի գերծանրաբեռնմանa ացետիլ-CoA և NADH խտությունների աճով`  ուղեկցվելով ացիդոզի խորացմամբ, ԵԿՑ դեհիդրոգենազաների  (ԴՀ -ներ)  ընկճմամբ: ՀԿ-ի 45-րդ օրը ԳՕՅԱ նախնական անկմանը հաջորդող արտահայտված աճն ուղեկցվում է օքսիդացման սուկցինատդեհիդրոգենազային (ՍԴՀ) ուղու ինակտիվացմամբa բերելով  ցիտոքրոմ օքսիդազայի, շնչական շղթայի աստիճանական ընկճման և դեկոմպենսացիայի: Միաժամանակ կզարգանա դեկարբօքսիլազաների ակտիվացում, որը էլ ավելի է դանդաղեցնում ԵԿՑ-ի պտույտի արագությունը [35]: Այս փուլում ԳՕՅԱ աճի մեջ  չի  բացառվում էներգիայի ալտերնատիվ այլ աղբյուրների ներգրավումը, ինչպիսին է գլիկոգենը [31]: ՀԿ-ի 60-րդ օրն առկա է ԳՅ ոչ միայն ադեքվատ, այլ նաևa ալտերնատիվ ուղիների հյուծում, ինչպես նաևa գլյուկոզայի և ԳԼՈՒ-ի փոխադրիչների գենային էքսպրեսիայի ընկճում, այսինքն առկա է «սուբստրատային քաղց»:

ԳՕՅԱ տեղաշարժերի մեջ, անկասկած, դեր ունի էնդոգեն ԳԱԿԹ-համակարգըa հաշվի առնելով օրգանիզմի հոմեոստազի պահպանմանը ուղղված համագործակցությունը հիպոթալամուսի հետ [24], ինչպես նաևa իշեմիկ իրավիճակներում վերջինիս էներգետիկ արժեքը [37]: Այս պրոցեսը կարելի է դիտելa որպես հետադարձ կապի մեխանիզմով կարգավորումa ԳԱԿԹ-շունտի խթանմամբ: Այն առաջին անգամ նկարագրվել է 1958թ.-ին [12] և այժմ կոչվում է գլուտամատ-ԳԱԿԹ-գլուտամին մետաբոլիկ պտույտ  [20]: 

ՀԿ-ի պայմաններում գլխուղեղի կեղևի և հիպոթալամուսի հոմոգենատներում [¹⁴C]-գլյուկոզայից ¹⁴CO₂ անջատման վրա ԳԱԿԹ-ի (5մգ/կգ), պիրացետամի (ՊԻՐ) (20մգ/կգ) և բիկուկուլինի (ԲԻԿ) (0,2մգ/կգ) ունեցած ազդեցությունների վերլուծությունը հաստատեց, որ նորմայում վերջիններս բերում են ԳՕՅԱ մեղմ խթանման` համեմատած առանց պրեպարատի (ԱՊ) խմբի ցուցանիշների հետ, բացառությամբa ՊԻՐ, որտեղ, հավանաբար, դեր ունի ադենիլատցիկլազայի ակտիվացումը և ԱԵՖ քայքայումը ՊԻՐ ազդեցության տակ [6]: ԱԵՖ և սուկցինատի խթանիչ ազդեցությունները ՍԴՀ ակտիվության վրա [31] հասկանալի են դարձնում գլյուկոզայից ¹⁴CO₂ առաջացման վրա ընկճող և դրդիչ ազդեցությունները, համապատասխանաբար ՊԻՐ և ԳԱԿԹ ազդեցության տակ: ԳԱԿԹ ազդեցության տակ ¹⁴CO₂ առաջացումը կպոտենցվի նաև մալատ-ասպարտատ շունտի ակտիվացման հետևանքով գլիալ օքսալոացետատի դեկարբօքսիլացմամբ և վերջինիսa պիրուվատի փոխակերպմամբ [43]: ԳՕՅԱ խթանումը ԳԱԿԹ ազդեցության տակ կարող է պայմանավորված լինել նաև ուղեղային պերֆուզիայի լավացմամբ: 

ՀԿ-ի 15-րդ օրը ուղեկցվում է ԳՕՅԱ կտրուկ աճով, որն ընկճվում է ԳԱԿԹ-անալոգներովa պահպանելով, սակայն նորմալ պայմանների համեմատությամբ շատ ավելի բարձր ցուցանիշներ: ՀԿ-ի 15-րդ օրը արտածին ԳԱԿԹ-ի կիրառումը կուղեկցվի  սաթաթթվի լրացուցիչ սինթեզովa բերելով  գերկուտակման, որը և ժամանակավորապես ընկճում է ԵԿՑ: ՀԿ-ի 30-րդ օրը, երբ գրանցվել է ԳՕՅԱ կտրուկ անկում` ՀԿ-ի 15-րդ օրվա համեմատությամբ, ԳԱԿԹ-ի կիրառումը կբերի սաթաթթվի սինթեզի խթանման, սակայնa ոչa գերկուտակման, ինչպես նախորդ փուլում, որն անհրաժեշտ է ԳՕՅԱ խթանման համար: 

Նշված վարկածները հաստատվում են ՀԿ-ի 15-րդ օրը ՍԴՀ-ի ակտիվության աճի գրանցմամբ, որն ընկճվել է ԳԱԿԹ-ի (5մգ/կգ դոզայով) ազդեցության տակ` նորմայում և ՀԿ-ի 15-րդ օրըa ԱՊ խմբերի համեմատությամբ` համապատասխանաբար: ՀԿ-ի 30-րդ օրը գրանցվել է ՍԴՀ-ի ակտիվության անկումa համեմատած   ՀԿ-ի 15-րդ օրվա, որը արտահայտված խթանվել է ԳԱԿԹ-ի ազդեցության տակ [14]:  

ՀԿ-ի 30-րդ օրը և դրանից հետո, հավանաբար, ԵԿՑ-ի ընկճման մեջ  դեր ունի նաև Ռոբերտսի ցիկլի գերակտիվացմանը հաջորդող հյուծումը: Մեր փորձում ԳԱԿԹ-ի կիրառումը բերել է ԳՕՅԱ արտահայտված խթանմանa արտացոլելով ԳԱԿԹ-շունտի ակտիվացումը և ուղղակիորենa ԳԱԿԹ-ՍԿԱ փոխակերպմամբ, և անուղղակիորենa ԳԼՈՒ-ԳԱԿԹ-ի փոխակերպման ընկճմամբ: Այսպիսով, ՀԿ-ի 30-րդ օրը ԳԱԿԹ նպաստում է ԵԿՑ-ի էներգետիկ սուբստրատների յուրացմանը ուղեղի կեղևում և հիպոթալամուսում և ոչ պակաս դեր ունի, քանa պիրուվատը: 

Վերլուծելով ՀԿ-ի 30-րդ օրը ԳԱԿԹ-ի ազդեցության տակ ԳՕՅԱ և Ca²⁺-ի զավթման տեմպի ուսումնասիրումից ստացված մեր տվյալները, կարելի է հիպոթետիկորեն ենթադրել նաև, որ ԳԱԿԹ-ի ԳՕՅԱ խթանիչ ազդեցության մեխանիզմներից է նաև ՄՔ-ալ ֆրակցիայի կողմից Ca2+-ի զավթման տեմպի ուժեղացումը, որը, իր հերթին կխթանի ԵԿՑ-ի ֆերմենտների ակտիվությունը: Բացահայտված է ԳԱԿԹ-ի ազդեցության տակ նեյրոտրոֆինների գենային էքսպրեսիայի և տրանսկրիպցիայի խթանումը, որոնք բարձրացնում են ուղեղի բջիջների տոլերանտությունը իշեմիայի նկատմամբ, որի ուղիներից է էներգիայի դեֆիցիտը կանխող ՍԴՀ և ԼԴՀ ֆերմենտների էքսպրեսիան [33]:

ՊԻՐ-ը ընկճում է ԳՕՅԱ ՀԿ-ի 15-30-րդ օրերին, ՀԿ-ի համապատասխան ժամկետների ԱՊ խմբերի ցուցանիշների համեմատությամբ: Կարելի է ենթադրել, որ ՀԿ-ի 15-րդ օրը դեռևս անբավարար  ացիդոզ է զարգացած ՊԻՐ-ի կառուցվածքի պիրոլիդոնային օղակի բացման համար, որով և պայմանավորված է ոչ արտահայտված ԳԱԿԹ-միմետիկ ազդեցությունը, այն ինչ արդեն առկա է ՀԿ-ի 30-րդ օրը և ուշ` բջջային էֆեկտների հետագա ինվերսիայով, այդ թվումa ԳԱԿԹ-ընկալիչների (Ը) տոլերանտության զարգացմամբ, ինչպես նաև` ԳԱԿԹ-շունտի ընկճմամբ: Դեռ ավելին, բացահայտված է, որ իշեմիկ պայմաններում ՊԻՐ խթանում է ացետիլխոլինի ընկալիչների (ԱԽ-Ը) և ԳԼՈՒ-Ը-ների գենային էքսպրեսիան և սինթեզը ուղեղի կեղևում և հիպոթալամուսումa բերելով [Ca²⁺]i գերաճի, այդ թվումa ՄՔ-ալ ֆրակցիայում [6,13]: 

Սակայն ՀԿ-ի 45-րդ օրը ՊԻՐ-ը ուղեղի կեղևում ցուցաբերում է արտահայտված խթանիչ ազդեցություն ԳՕՅԱ վրաa գերազանցելով ԳԱԿԹ-ին, որտեղ, հավանաբար, դեր կարող է ունենալ ԳԱԿԹ-երգիկ մեդիատորային համակարգի հյուծումը, և այդ պարագայում ՊԻՐ-ի կիրառումը` ԳԱԿԹ-ի վերածմամբ: Դեռ ավելին, իշեմիայի պայմաններում ՊԻՐ-ը լավացնում է օքսիդացիոն մետաբոլիզմըa կանխելով ԱԵՖ-ի մակարդակի կտրուկ անկումը, մեծացնելով ԱԵՖ-ի պտույտի արագությունը և ակտիվացնելով կրեատինֆոսֆատի սինթեզը: Բացի այդ կարևոր դեր կարող է ունենալ ՊԻՐ-ի ազդեցության տակ ադենիլատկինազայի ակտիվացումըa կատալիզելով ԱՄՖ-ի ռեֆոսֆորիլացումըa ԱԵրկՖ-ի առաջացմամբ, որը թույլ է տալիս իրականացնել գլյուկոզայի մետաբոլիզմըa առանց լակտատի առաջացման [6,13]:

Խիստ ուշագրավ է ԳԱԿԹ-Ա-Ը-ների սպեցիֆիկ ներհակորդ ԲԻԿ-ի արտահայտված խթանիչ ազդեցությունը ԳՕՅԱ վրա ՀԿ-ի բոլոր փուլերում: Այն` ենթացնցումային դոզաներով կիրառելիս, ցուցաբերում է միևնույն ուղղվածությունը ԳԱԿԹ-ի նման, որը, հետևաբար, չի կարելի կապել ԳԱԿԹ-ընկալիչների հետ նրա ունեցած անտագոնիզմի հետ, բացի այդ, ԳԱԿԹ-ի ԳՕՅԱ խթանիչ ազդեցությունը նրա մետաբոլիկ ակտիվությամբ է պայմանավորված: ԳՕՅԱ վրա ԲԻԿ դրսևորած խթանիչ ազդեցությունը կարելի է բացատրել վերջինիս կառուցվածքում պարունակվող երկու մոլեկուլ ացետիլխոլինով [54]: ԲԻԿ-ի ազդեցությանa ԳԱԿԹ-Ա-Ը-ները պաշարելուց զատ այլ մեխանիզմի հավաստիության մասին է վկայում առնետի մոտ ԲԻԿ-ով ինդուցված ցնցումների ժամանակ ԳԱԿԹ-ի զավթումը սպեցիֆիկորեն ընկճող տիագաբինի ցուցաբերած հակացնցումային ազդեցության ոչ լիարժեք բնույթը [63]: 

ԳՕՅԱ աճի տարբեր աստիճանի արտահայտվածությունը  գլխուղեղի կեղևում և հիպոթալամուսում մեր կողմից դիտվում էa որպես նշված կառուցվածքներում ուղեղի բջիջներիa իշեմիայի նկատմամբ ունեցած տարբեր աստիճանի խոցելիության դրսևորում: ԳՕՅԱ վրա արտածին ԳԱԿԹ-ի դրսևորած ազդեցության վերլուծությամբ հաստատվում է էնդոգեն ԳԱԿԹ-համակարգի դերը էներգագոյացման կարգավորման մեջ ՀԿ-ի պայմաններում: 

Նախկինում տարված մեր հետազոտութունների ընթացքը և ստացված արդյունքները  թելադրեցին աշխատանքի տրամաբանական շարունակությունըa ՀԿ-ի պայմաններում և ԳԱԿԹ-երգիկ նյութերի ազդեցության տակ ուղեղի բջիջներում  Ca2+-ի ներհոսքի և ներբջջային վերաբաշխման ուսումնասիրման ուղղությամբ:

Արձանագրվել է նշակիր ⁴⁵Ca²⁺-ի ներհոսքի ուժեղացում դեպի բջիջներ և ներբջջային կուտակում ՀԿ-ի պայմաններում, բացառությամբ հետազոտության 15-րդ օրվան: Ընդ որում, 45Ca²⁺-ի ներհոսքն առավել արտահայտված է ՀԿ-ի 30-րդ օրըa գերազանցելով հսկիչ ցուցանիշները մոտ 20%-ով, որից հետո նկատվում է աստիճանական անկումa բարձր մնալով, սակայն, հսկիչ խմբի ցուցանիշներից: 

Հավանաբար, ՀԿ-ի պայմաններում Ca²⁺-ի ներբջջային կուտակումը Ca²⁺-ի տրանսպորտի գումարային արդյունք է` տարբեր տեսակի պոտենցիալ-զգայուն և ընկալիչ-կախյալ կալցիումական խողովականերով (ՊԶԿԽ; ԸԿԿԽ), Ca2+/Na+ փոխանակիչով: Դեր կունենա նաև սթրեսի հետևանքով գլուկոկորտիկոիդների ազդեցության տակ գենային էքսպրեսիայի մեխանիզմով Ca2+-ական խողովակների սինթեզի ուժեղացումը: 

Հատկանշական է, որ ՀԿ-ի տարբեր փուլերում նշակիր ⁴⁵Ca²⁺-ի ներհոսքը դեպի բջիջներ ուղեկցվում է ենթաբջջային ֆրակցիաների միջև նրա վերաբաշխման փոփոխություններով: Ուշագրավ է միևնույն ենթաբջջային ֆրակցիայի կողմից ⁴⁵Ca²⁺-ի տարբեր աստիճանի զավթման արձանագրման փաստը ՀԿ-ի տարբեր փուլերում: 

Ցիտոպլազմայի (ՑՊ) ռեակցիան արտահայտվում է ՑՊ ⁴⁵Ca²⁺-ի (cyt-⁴⁵Ca²⁺) զավթման նախնական արտահայտված անկումով, որը  ՀԿ-ի խորացմանը զուգընթաց աստիճանաբար աճում էa ՄՔ և էնդոպլազմատիկ ցանցի (ԷՑ) ֆրակցիաներում սեկվեստրացիայի միաժամանակյա ընկճմամբ: cyt-Ca²⁺-ի կայուն աճը ՀԿ-ի 30-45-րդ օրերին ամենայն հավանականությամբ արդյունք է ԱԵՖ-ի դեֆիցիտի և դրա հետևանքով դեպի բջիջ Na+ ներհոսքի և ՄՔ-ներից Ca²⁺-իa Na⁺-կախյալ ձերբազատմանa զուգակցված պլազմատիկ թաղանթի և ԷՑ-ի Ca²⁺-ԱԵՖազաների ինակտիվացման պատճառով Ca²⁺ հեռացման և պահեստավորման վատացման հետ:

ԷՑ-ի կողմից զավթված ⁴⁵Ca²⁺-ի քանակըa մեր կողմից գրանցված ամբողջ բջջի կողմից զավթված 45Ca2+-ի համեմատությամբ հսկիչ խմբում կազմել է 17,78%: ՀԿ-ի 15-րդ օրը ⁴⁵Ca²⁺-ի զավթման ուժեղացումը ԷՑ-ի և, հիպոթետիկորենa նաև կորիզի կողմից` միաժամանակ դեպի ցիտոպլազմա ներգրավման անկումով և ՄՔ-ների կողմից զավթման աճով, բացահայտում է Ca2+ իոնների ներգրավումը ՀԿ-ինդուցված սթրեսի նկատմամբ զարգացող ադապտացիայումa ուղղված ՀԿ-ի վաղ փուլերում սպառնացող էներգետիկ դեֆիցիտի և ԳԼՈՒ-ային էքսայտոտոքսիկության զարգացման կանխմանը, ՑՊ-ում Ca<sup>2+</sup>-ի ցիտոտոքսիկ թիրախների ակտիվացման կանխարգելմանը, գենետիկ ծրագրերի ատիվացմանը` ուղղված ուղեղային իշեմիայի ժամանակ ամենակրիտիկական երևույթիa սպիտների սինթեզի ընկճման կանխմանը:

⁴⁵Ca²⁺-իa ներբջջային տարածական վերաբաշխման հավանական տեղաշարժերի  վերլուծությունը թույլ է տալիս արձանագրել մի շատ կարևոր ենթադրություն, այն էa ՀԿ-ի 15-րդ օրը կրիտիկական է ուղեղային հյուսվածքի համարa ադապտացիոն մեխանիզմների ակտիվացման շնորհիվ: ՀԿ-ի 30-րդ օրվանից արձանագրվել է ԷՑ-ի կողմից ⁴⁵Ca²⁺-ի զավթման կտրուկ և հարաճուն անկումa նորմայի ցուցանիշներից էլ ցածր, որը խիստ կործանարար կլինի ուղեղի բջիջների համար: Բավական է նշել այն ապացույցը, ըստ որի անցողիկ գլոբալ ուղեղային իշեմիայից հետո ԷՑ-ի Ca²⁺-ական պաշարների հյուծումը կարող է ակտիվացնել բջջի ծրագրավորված մահվան պրոցեսը [53]: Այսպես, ուղեղային հետիշեմիկ էներգետիկ անբավարարության ամենավաղ դրսևորումը պրոտեինի սինթեզի ընկճումն էa ԷՑ դիսֆունկցիայի հետևանքով ֆոսֆորիլացող և ակտիվացող eIF-2 և eIF-4 գործոններով [51]: Քանի որ վերջիններս սուբստրատ են կալպաինի համար, որի ակտիվացումը Ca²⁺-կախյալ է, ենթադրվում է ԷՑ-ի Ca²⁺-ի հյուծմանն ուղեկցող cyt-Ca2+ աճի և [Ca²⁺]i հոմեոստազի խանգարման դերն այս պրոցեսում [49]: 

Ուշագրավ է, որ բջիջ ներհոսած ⁴⁵Ca²⁺-ը առավելապես վերաբաշխվում է ՄՔ-ալ ֆրակցիայումa գերազանցելով հսկիչ խմբի ցուցանիշը    ՀԿ-ի ողջ ընթացքում: Այն առավել ցայտուն է  ՀԿ-ի 30-րդ օրը, երբ գրանցվել է ⁴⁵Ca²⁺-ի ավելի, քան կրկնակի զավթում (P‹0,001): ՀԿ-ի 45-րդ օրը գրանցվել է ⁴⁵Ca²⁺-ի դեպի ՄՔ-ալ ֆրակցիա վերաբաշխման անկում, որի մեջ կարող է դեր ունենալ ոչ միայն ⁴⁵Ca²⁺-ի ՄՔ-ալ զավթման ընկճումըa Ca²⁺-յունիպորտերի ֆունկցիոնալ հագեցվածության և ԱԵՖ-ի դեֆիցիտով պայմանավորված 2Na⁺/Ca²⁺ փոխադրիչի շրջման հետևանքով, այլ նաևa միտոքոնդրիալ թափանցելիո ւթյան փոփոխության (ՄԹՓ) ձևավորումըa պայմանավորված [Ca²⁺]i աճով և ռեակտիվ թթվածնային ռադիկալի (ՌԹՌ) գեներացիայով:

ՀԿ-ի պայմաններում զարգացող ՄՔ-ալ սթրեսն իր հերթին կխորացնի սակավաշարժությունը: Այսպես, ցույց է տրված, որ ՍԴՀ ֆերմենտը անդարձելի ընկճող 3-նիտրոպրոպիոնաթթվի (3-NP) 4-օրյա կիրառումը բերում է շնչական շղթայի սուբստրատային տեղամասից ՑՔ-b-c շրջանում էլեկտրոն փոխադրող ֆունկցիայի ընկճման, ՌԹՌ արտադրման խթանման և բջջի մահվան [48]: Վարքագծային հետազոտություններով բացահայատված է նաև իմոբիլիզացիոն աճ [23]: Կարևոր է, որ շարժական անկումը թուլանում է, երբ կենդանիները բուժվում են հակաօքսիդանտներովa ներառյալ վիտամին E-ով [60]: 

Համադրելով մեր կողմից դեպի նեյրոցիտներ ներհոսած ⁴⁵Ca²⁺-ի ներհոսքի գրանցումից ստացված տվյալները ԳՕՅԱ դինամիկայի հետ ՀԿ-ի պայմաններում,   տրամաբանական կապ է ստեղծվում նրանց միջև: ՀԿ-ի 15-րդ օրը գրանցված ⁴⁵Ca²⁺-ի ներհոսքի և վերաբաշխման նշված դինամիկ տեղաշարժերը` զուգակցված ԳՕՅԱ տեղաշարժերով, ունեն խիստ կոմպենսատոր, բջջապաշտպան նշանակություն: ՀԿ-ի 15-րդ օրը Ca<sup>2+</sup>-ի ՄՔ-ալ կուտակումը կնպաստի ԵԿՑ-ի ակտիվացմանը: Քանի որ ԱԵՖ-ի արտադրությունը և Ca<sup>2+</sup>-ի տրանսպորտը մրցակցում են շնչական էներգիայի համար, Ca<sup>2+</sup>-ական ծանրաբեռնվածությունը,  որը  առկա  է  ՀԿ-ի  30-րդ օրը, ուղեկցվում է օքսիդատիվ ֆոսֆորիլացման փեղեքմամբ և ԳՕՅԱ-ի խիստ ընկճմամբ, ինչ գրանցվել է մեր կողմից: ԱԵՖ-ի անկումը և թաղանթային ապաբևեռացումը իրենց հերթին կնպաստեն ՊԶԿԽ ակտիվացմանը, ՄՔ-ներում <sup>45</sup>Ca<sup>2+</sup> կուտակմանը,  զավթման ընկճմանը ԷՑ-ումa cyt-Ca<sup>2+</sup>-ի արտահայտված աճով: Բացահայտված է, որ ՄՔ-ալ Ca<sup>2+</sup>-ական ծանրաբեռնվածությունը ակտիվացնում է ՄՔ-ալ ՖԼազաները և այլ դեգրադատիվ ֆերմենտներ, ուժեղացնում ՄՔ-ալ և ոչ ՄՔ-ալ ՌԹՌ արտադրման տեմպը` օքսիդատիվ սթրեսի զարգացմամբ [32]: Վերջինս բերում է  կարդիոլիպինների քայքայմանը, որը կարող է արտահայտված դեֆեկտներ առաջացնել էլեկտրոնային տրանսպորտային շղթայում [51]: 

ՀԿ-ի պայմաններում նույնպես արձանագրված է օքսիդատիվ սթրեսի զարգացում ուղեղի կեղևում [5]: Չի բացառվում նաև ՄԹՓ ֆենոմենի զարգացումը, որն ուղեկցվում է cyt-⁴⁵Ca²⁺  աճով` պայմանավորված ՄԹՓ հերձանցքերի տևական բացման հետևանքով ներՄՔ-ալa L-անցուղիներով Ca<sup>2+</sup>-թափանցելիությունը բարձրացնող գործոնի ձերբազատմամբ [51], ինչպես նաևa   ՄՔ-ներից  ձերբազատված  ցիտոքրոմ   Ց-ով` ԷՑ-ի թաղանթի ինոզիտոլ եռֆոսֆատային և ռիանոդինային ընկալիչների ակտիվացմամբ [21]:  

ՀԿ-ի պայմաններում ուղեղում զարգացող [Ca²⁺]i տեղաշարժերում անկասկած դեր կունենա նաև օրգանիզմում Ca²⁺  հոմեոստազը հսկող հորմոնալ համակարգըa պարաթիրեոիդ հորմոն (ՊԹՀ) - կալցիտոնին (ԿՏ) - վիտամին Դ3a ելնելով ԿՆՀ-ի գործունեության վրա ՊԹՀ-ի ունեցած կարգավորիչ դերից: Բացահայտված է ՊԹՀ-ի ակտիվ ֆրագմենտի թափանցումը ԱՈՒՊ-ովa նրա հետագա ռեցեպցիայով նյարդաբջջի թաղանթին,  ինչպես նաևa ՊԹՀ-ի խթանիչ ազդեցությունը ուղեղի ադրեներգիկ համակարգի նեյրոնների ակտիվության վրա [18]: 

Ամենայն հավանականությամբ ⁴⁵Ca²⁺ կուտակմանը նեյրոններում կարող է նպաստել նաև իշեմիայի հետևանքով կուտակված H+ իոնների մրցակցությունը Ca²⁺-ի հետ` <sup>45</sup>Ca<sup>2+</sup>-դուրս բերման ընկճմամբa 2Na<sup>+</sup>/Ca<sup>2+</sup> փոխադրիչի շրջման և Ca<sup>2+</sup>-ԱԵՖազայի ինակտիվացման հետևանքով: [Ca<sup>2+</sup>]i կուտակմանը ուղեղային հյուսվածքում նպաստում է նաև իշեմիայի հետևանքով ախտահարված ԱՈՒՊ-ով` դեպի ուղեղային հյուսվածք ալբումինի միգրացիան [25], որի առկայությունը ԳԼՈՒ գերձերբազատման պայմաններում զգալիորեն մեծացնում է իշեմիկ ախտահարման գոտինa շնորհիվ NMDA-Ը-ների Ca²⁺- խողովակների տևականորեն բաց վիճակում պահպանման [51]: Դեռ ավելին, ՀԿ-ի ողջ ընթացքում գրանցվել է ալբումինի ակտիվ կապող կենտրոնների քանակի աճ [9]: 

Մեր կողմից բացահայտված է, որ նորմայում ուսումնասիրվող ԳԱԿԹ-երգիկ նյութերը` թե ագոնիստները (ԳԱԿԹ, ՊԻՐ), թե ներհակորդ ԲԻԿ-ը էական տեղաշարժեր չեն առաջացնում նշակիր 45Ca2+-ի ներհոսքի և նրաa ենթաբջջային ֆրակցիաների միջև բաշխվածության կողմից: Սա կարելի է բացատրել նորմայում ԳԼՈՒ- և ԳԱԿԹ-համակարգերի միջև առկա հավասարակշռությամբ: Սակայն նույն տրամաբանությամբ մեկնաբանել ԲԻԿ-ի դրսևորած էֆեկտը անկարելի է, քանի որ ԲԻԿ-ի դրսևորած ազդեցությունները ունեն նույն ուղղվածությունըa ԳԱԿԹ-ի և ՊԻՐ-ի նման: Սա ստիպեց մտածել ԲԻԿ-ի ազդեցության հավանական այլ մեխանիզմների  գոյության  մասին:  Հավանաբար,  ԲԻԿ-ի մոլեկուլի կառուցվածքում ԱԽ-ի երկու մոլեկուլները [54] կդրդեն ուղեղի կեղևի գործունեությունը` շնորհիվ մեծ քանակությամբ  խոլիներգիկ նեյրոնների առկայության: Հետաքրքիր է այն փաստը, որ այս ԱԽ-ային բջիջները մեծապեսa մոտ 88%-ով ԳԱԿԹ-երգիկ են, համարվում են ներկեղևային ԳԱԿԹ ինտերնեյրոնների ենթատեսակները [42]: 

Ուշագրավ է այն փաստը, որ ուսումնասիրվող ԳԱԿԹ-երգիկ նյութերի ազդեցության տակ արձանագրվել է բջիջների կողմից ⁴⁵Ca²⁺-ի զավթման հարաճուն ինտենսիվացումa սկսած ՀԿ-ի 15-րդ օրից մինչև` 45-րդ օրը, ապաa աստիճանական անկում: Ընդ որում 45Ca2+ առավել ինտենսիվ ներհոսք գրանցվել է ԳԱԿԹ-ի ներմուծման պայմաններում, առավել ցայտունa ՀԿ-ի 15-րդ օրը, երբ գրանցվել է մոտ 62,2%-ով աճa ՀԿ-ի նույն ժամկետի ԱՊ խմբի համեմատությամբ: ՊԻՐ-ի կիրառման դեպքում նույնպես գրանցվել է 45Ca2+ տոտալ զավթման աճa չգերազանցելով սակայն ԳԱԿԹ-ի տվյալները: ԲԻԿ-ի կիրառման դեպքում գրանցվել է  <sup>45</sup>Ca<sup>2+</sup>-ի տոտալ զավթման մեղմ անկում ՀԿ-ի 15- և 30-րդ օրերին, ապաa աճa ՀԿ-ի 45- և 60-րդ օրերինa ԱՊ խմբերի համեմատությամբ: ԲԻԿ-ի ազդեցության մեջ չի բացառվում այլa` ոչ-ԳԱԿԹ-Ը-ներով, մասնավորապես M₁-ԱԽ-Ը-ով միջնորդված ազդեցությունը:  

Աչքի է ընկնում ԳԱԿԹ-ի, ՊԻՐ-ի և ԲԻԿ-ի ազդեցությունների փոփոխությունները ՀԿ-ի տարբեր փուլերում, նորմայի համեմատությամբ բջջի կողմից զավթված ընդհանուր ⁴⁵Ca²⁺-ի վերաբաշխման կողմից, որն առավել ինֆորմատիվ է: ՀԿ-ի պայմաններում ԳԱԿԹ-ի ազդեցության տակ ցիտոպլազմայի Ca²⁺-կապող ունակությունը կրել է աննշան փոփոխություններ:  ԲԻԿ-ի ազդեցության տակ ՀԿ-ի 15-30-րդ օրերին, նորմայի համեմատությամբ արձանագրվել է cyt-⁴⁵Ca²⁺-ի զավթման անկում,  ապաa  խիստ  աճ`   ՀԿ-ի 45-60-րդ օրերին: ՊԻՐ-ի դեպքում առկա է cyt-⁴⁵Ca²⁺-ի անկում ՀԿ-ի  ողջ ընթացքում: ԷՑ-ի կողմից ⁴⁵Ca²⁺-ի զավթման գրանցմամբ բացահայտվել է, որ ՀԿ-ի 15-րդ օրը, նորմայի համեմատությամբ, նշված բոլոր նյութերը խթանել են ⁴⁵Ca²⁺-ի  զավթումը  դեպի  ԷՑ:  Սակայն  ՀԿ-ի 30-րդ օրվանից սկսած ԳԱԿԹ, ՊԻՐ կորցնում են նորմայում իրենց ունեցած խթանիչ ազդեցությունը, այն դեպքում, երբ ԲԻԿ-ը ՀԿ-ի ողջ ընթացքում դրսևորում է ԷՑ-ի պահեստավորող ունակությունը պահպանելու հակում, ինչը ԳԱԿԹ-ի, ապա նաևa ՊԻՐ-ի դեպքում առկա է ՀԿ-ի միայն 15-րդ օրը: Աչքի է ընկնում ուսումնասիրվող նյութերի ազդեցության միևնույն ուղղվածությունը ՄՔ-ալ ⁴⁵Ca²⁺–ի զավթման վրա, որն արտահայտվում է ՀԿ-ի ողջ ընթացքում, նորմայի համեմատությամբ, ՄՔ-ների կողմից Ca²⁺  կլանման  խթանմամբ,  բացառությամբ   ՀԿ-ի 15-րդ օրը ԲԻԿ դրսևորած աննշան ընկճող ազդեցությանը:  

Այսպիսով, բացահայտվում է ԳԱԿԹ-ի ազդեցության երկփուլ ռեակցիանa ⁴⁵Ca²⁺-ի ներհոսքի ընկճում` խթանմամբ փոխակերպված, որը բերում է ԳԱԿԹ-ի պարադոքսի զարգացմանa էքսայտոտոքսիկության պոտենցմամբ, ինչը ցույց տրվեց մեր կողմից արտածին ԳԱԿԹ-ի կիրառմամբa կառուցվածաբանական հետազոտություններով:  Այս երևույթը կարելի է մեկնաբանել ՀԿ-ինդուցված իշեմիայի ընթացքում ԳԱԿԹ-ի նախասինապսային մակարդակի աճով, ապաa իշեմիայով ինդուցված  ԳԱԿԹ-ի գերձերբազատման և արտաբջջային մակարդակի բարձրացման հետևանքով ԳԱԿԹ-Ա և ԳԱԿԹ-Բ-Ը-ների գերդրդմամբ պայմանավորված բացարձակ և հարաբերական տոլերանտության զարգացմամբ ԳԱԿԹ-ի նկատմամբ: 

Այս տվյալների վերլուծությունը թույլ է տալիս կատարել եզրակացությունa ՀԿ-ի պայմաններում Ca²⁺-ի  ներհոսքի խթանման մեջ ԳԱԿԹ-Ա-Ը-ի ներգրավման մասին: Ամենայն հավանականությամբ, ԲԻԿ-ը, պաշարելով ԳԱԿԹ-Ա-Ը-ները, կանխում է Ը-ների դեսենսիտիզացիան և նրանց տևական գերդրդմամբ միջնորդված Ca²⁺-ի  ներհոսքի հետագա խթանումը և ԳԱԿԹ-Ա-Ը-ների ազդեցության ինվերսիան: Եվ, քանի որ ԲԻԿ-ը, շնորհիվ իր քիմիական կառուցվածքի խթանում է միաժամանակ ԱԽ-Ը-ները, այն լիովին չի հանում ԳԱԿԹ-Ա-Ը-միջնորդված ⁴⁵Ca²⁺-ի  ներհոսքը: 

Մեր կողմից արձանագրված փաստերը կարելի է [Ca²⁺]i վաղ հետիշեմիկ աճի նկատմամբ ԳԱԿԹ նեյրոտրանսմիսիայի բարձր զգայունության անուղղակի ապացույց համարել, որը դրսևորվում է ԳԱԿԹ-ռեակցիայի ընկճմամբ: Այսինքնa ԳԱԿԹ-նեյրոպրոտեկցիայի, նրա ընկճման և շրջման աստիճանը կախված է [Ca²⁺]i հոմեոստազի խանգարման, ԱԵՖ-ի սինթեզի ընկճման, ՌԹՌ գեներացիայի աստիճանից, որոնք նպաստում են արտաբջջային ԳԱԿԹ-ի կուտակմանը և ԳԱԿԹ-Ա-Ը-ների զգայունության անկմանն ու ինվերսիային, որը կնպաստի իշեմիայի նկատմամբ ուղեղային խոցելի բջիջների անվերադարձ կազմափոխումներին:   

Ուղեղի կեղևում ԳԱԿԹ-ի նեյրոտրանսմիսիայի ընկճման, դեռ ավելինa ինվերսիայի զարգացման մեջ մեծ է [Ca²⁺]i հոմեոստազի խանգարումների դերը: Դրանք ենa cyt-Ca²⁺-ի աճի հետևանքով սինապտոսոմալ թաղանթային ապաբևեռացումը, ԳԱԿԹ-իa Ca²⁺-կախյալ բշտիկային ձերբազատումը և արտաբջջային ԳԱԿԹ-ի մակարդակի աճը, ԳԱԿԹ-կախյալ Cl- իոնների հոսքի զգալի ընկճումը ուղեղի կեղևի նեյրոնալ թաղանթներով [Ca²⁺]i-ական ծանրաբեռնվածության դեպքում, ՄՔ-ալ դիսֆունկցիան, ԱԵՖ-ի սինթեզի ընկճման Ca²⁺-ինդուցված խորացումը, ԳԱԿԹ-Ա-Ը-ները մոդիֆիկացնող ֆերմենտների ակտիվացումը և դեսենսիտիզացիան [56, 59]: [Ca²⁺]i կուտակման հետևանքով նաև կակտիվանա ՖԼազա Ա2, որը կբերի էյկոզանոիդների կուտակման: էական է արախիդոնաթթվի պաշարիչ ազդեցությունը ԳԱԿԹ-Ա-Ը-ների կապող ունակության վրա [67]: Բացահայտված է նաև ԳԱԿԹ-Ա նեյրոտրանսմիսիայի զգայունությունը օքսիդատիվ սթրեսի նկատմամբa Ca²⁺-կախյալ ՌԹՌ գեներացիայի մեխանիզմով: ՄՔ-ալ և ոչ-ՄՔ-ալ ՌԹՌ ուղղակիորեն  ազդում են ԳԱԿԹ-Ա-Ը-ի վրաa փոքրացնելով Cl--խողովակի սայտերի առավելագույն հագեցվածությունը ուղեղի հոմոգենատներում [38, 57]:  

ՀԿ-ի պայմաններում ԳԱԿԹ ընկալիչների տոլերանտության զարգացման մեջ չի բացառվում նաև ԳԱԿԹ-Ա ընկալիչների ինտերնալիզացիայի խթանումը արտածին ԳԱԿԹ-ի ազդեցության տակa ելնելով մեր փորձում ստացված այն ապացույցից, ըստ որի ԳԱԿԹ-ի ներմուծումն ուղեկցվում է ՖԼազա Ց-ի ակտիվացմամբ: Հայտնի է, որ վերջինս իր հերթին կապված է ԳԱԿԹ-Ա ընկալիչների ինտերնալիզացիայի ֆոսֆորիլացում-կախյալ կարգավորման մեջ ընդգրկված ՖԼազա-Ց-կախյալ ինակտիվ պրոտեինի հետa միջնորդված կլաթրին և ադապտոր պրոտեին-2 համալիր էնդոցիտոզով [45]: ՀԿ-ի 30-րդ օրը ԳԱԿԹ-երգիկ նեյրոպրոտեկցիայի ընկճումը կարող է նաև ունենալ հարմարվողական արժեքa ի պատասխան զարգացող իշեմիային ուղեկցող, նոր բացահայտված ուղեղ-սպեցիֆիկ պրոտեինի ազդեցության տակ ԳԱԿԹ-Բ ինքնակարգավորիչ թաղանթային ընկալիչների էքսպրեսիայի և ֆունկցիայի ուժեղացմանը [46]:    

Նեյրոնալ իշեմիա-ինդուցված ախտահարման մեջ Ca²⁺-ի կարևորությունը ապացուցող ուղիներից է ոչ միայն Ca²⁺-անցուղիների ներհակորդների կիրառումը, այլ նաևa [Ca²⁺]i աճի հետևանքով զարգացող Ca²⁺-կախյալ բազմաթիվ պրոցեսների ուսումնասիրումը [30]: 

Մեր կողմից ուսումնասիրված են թաղանթային Ֆոսֆատիդիլխոլին (ՖԽ)-սպեցիֆիկ Ca²⁺-կախյալ ֆոսֆոլիպազաների (ՖԼազա) և ԼիզոՖԼազայի ակտիվությունները. որպես էկզոգեն սուբստրատներ օգտագործվել են 1-ացիլ-2-[¹⁴C]օլեոիլ ֆոսֆատիդիլխոլին և 1-[¹⁴C] պալմիտոիլ լիզոֆոսֆատիդիլխոլին, քանզի թաղանթային ֆոսֆոլիպիդների (ՖԼ) ապաացիլացման պրոցեսները անհրաժեշտ ինտեգրալ օղակ են համարվում այն պրոցեսների զարգացման մեջ, որոնք բերում են զանազան ախտաբանական տեղաշարժերիa ընդհուպ մինչև բջջային մահվան: 

Հաշվի առնելով, որ ՀԿ-ի պայմաններում գրանցված վերոնշյալ բոլոր տեղաշարժերը, այդ թվումa ՖԼ-ների մետաբոլիզմի, ինչպես նաև` [Ca²⁺]i հոմեոստազի և ՖԼ-ների քանակական տեղաշարժերը, հատկապես արտահայտված  են  ՀԿ-ի 30-րդ օրը, առավել արժեքավոր են հետազոտության տվյալ ժամկետում ստացված տվյալները:

Ուշագրավ է այն փաստը, որ ՀԿ-ի 30-րդ օրը գրանցվել է ՖԼազա Ա1, Ա2 ֆերմենտների ակտիվության բարձրացում գլխուղեղի կեղևի սինապտոսոմալ թաղանթներում, որի արդյունքում միաժամանակ առաջանում են մեմբրանոլիտիկ ԼիզոՖԼ-ներ, որոնք ԱԹ-ի և նրա մետաբոլիտների հետ միասին կարևոր դեր ունեն սուր բջջային ռեակցիայի խթանման և բջջաթաղանթների կազմալուծման մեջ ՀԿ-ի պայմաններում, քանի որ  առաջացող  ԼիզոՖԼ-ները չեն կարող վնասազերծվելa ԼիզոՖԼազայի ակտիվության մոտ կրկնակի չափով ընկճման պատճառով: 

ՖԼ-դիէսթերազային ֆերմենտիa ՖԼազա Ց-ի ակտիվության ուսումնասիրմամբ գրանցվել է ֆերմենտի  ակտիվության  աննշան  անկում      ՀԿ-ի 30-րդ օրը, նորմայի համեմատությամբ: Ենթադրվում է ֆոսֆոինոզիտիդ-ֆոսֆոդիէսթերազային (ՖԻ-ՖԴԷ) ակտիվության վրա Ca²⁺_o-ի անուղղակի ազդեցությունը լիգանդ-ռեցեպտորային փոխազդեցության մակարդակին, կամ ազդանշանիa ընկալիչից ֆոսֆոլիպազա Ց-ին  հաղորդման պրոցեսում: 

Այս փաստերը թույլ են տալիս փոխադարձ կապ ստեղծել ՀԿ-ի պայմաններում ուղեղի բջիջների կողմից ⁴⁵Ca²⁺ զավթման հետազոտություններից մեր ստացված արդյունքի հետ, համաձայն որի ՀԿ-ի 30-րդ օրը ուժեղացած է Ca²⁺_o-ի ներհոսքը դեպի բջիջ, որը կուղեկցվի Ca²⁺_o-ի մակարդակի միաժամանակյա անկմամբ և, հետևաբար, ՖԻ-ՖԴԷ-ի ակտիվության  ընկճմամբ:  Գլխուղեղի կեղևի սինապտոսոմալ թաղանթներում գրանցվել է նաև ՖԼազա Ա2 ակտիվության բարձրացում, որին նպաստել է cyt-Ca²⁺-ի աճըa Ca²⁺-կալմոդուլին-կախյալ պրոտեինկինազա Ց-ի ակտիվացմամբ: ՖԼ-ային փոխանակությունն իր հերթին նպաստում է [Ca2+]i հոմեոստազի ապակարգավորմանը, մասնավորապես, ֆոսֆատիդիլինոզիտի ֆոսֆորիլացման ընկճման և ԱԹ-ի կուտակման հետևանքով ընկնում է ԷՑ-ի Mg²⁺/Ca²⁺-ԱԵՖ-ազայի զգայունությունը Ca²⁺-ի նկատմամբ [47, 66]:

ՀԿ-ի պայմաններում ռեացիլացնող ԱցիլՏազային ֆերմենտային համակարգերի ակտիվության ուսումնասիրման, ինչպես նաև ՖԼ-ների դեացիլացնող-ռեացիլացնող ֆերմենտային համակարգերի միջև հավասարակշռության հնարավոր շեղումների բացահայտման նպատակով կիրառվել են ռադիոնշակիր ացիլ CoA, մասնավորապես` օլեոիլ-[1-¹⁴C] -; պալմիտոիլ–[1-¹⁴C]-կոենզիմ A: Ստացված  տվյալների վերլուծմամբ արձանագրել ենք ռեացիլացման պրոցեսների միանշանակ ընկճում, որը դրսևորվում է նշակիր ԼիզոՖԽ-ի և ՖԽ-ի մակարդակների անկմամբa նորմայի համեմատությամբ թե նշակիր օլեոիլ-[1-¹⁴C]-CoA, թե պալմիտոիլ-[1-¹⁴C]-CoA կիրառման դեպքում: Ընդ որում, ավելի շատ ընկճվել է գլիցերոֆոսֆորիլխոլինի (ԳՖԽ) ացիլացումը և, հետևաբար, ԼիզոՖԽ-ի առաջացումը, քանa ՖԽ-ի ռեսինթեզը:

Համադրելով ստացված տվյալները մեր կողմից տարված ԳՕՅԱ հետազոտության տվյալների հետ, կարող ենք վստահորեն վարկած առաջ քաշել, ըստ որի ՀԿ-ի 30-րդ օրը ԳՕՅԱ անկումը և, հետևաբար, ԱԵՖ-ի սինթեզի ընկճումըa զուգակցված ԷՑ-ի կողմից Ca²⁺-ի զավթման թուլացմամբa վճռորոշ դեր ունի ազատ ճարպաթթուների վերաացիլացման պրոցեսների ընկճման մեջ ՀԿ-ի պայմաններում: 

[Ca²⁺]i հոմեոստազի տեղաշարժերի և ֆոսֆոինոզիտիդային (ՖԻ)-ցիկլի գործունեության միջև փոխադարձ կապի բացահայտումն թելադրում է ՖԻ համակարգի բաղադրիչների մետաբոլիկ տեղաշարժերի հետազոտությունների  անցկացումa բացահայտելու ՖԻ-ների արագ տրոհման գործընթացի ակտիվացման դինամիկայի օրինաչափությունները ՀԿ-ի պայմաններում և ԳԱԿԹ-երգիկ նյութերի ազդեցության տակ, արտաքին ազդակով ՖԻ-ցիկլի ինիցիացիայից հետո, 5 վրկ-ի ընթացքում: Տվյալ հետազոտությունըa անցկացված անջատված սինապտոսոմալ թաղանթի վրա, հնարավորություն է տալիս գնահատել ՖԻ-ցիկլի ակտիվությունը  պոլիՖԻ-ների հիդրոլիզի ընթացքում առաջացող ճարպալույծ արգասիքի ելքովa 1,2-դիացիլգլիցերոլի (ԴԱԳ) մակարդակով: Քանի որ մեր փորձում 1,2-ԴԱԳ որոշվել է`` շնորհիվ [1-¹⁴C]-ԱԹ-ով նշակրման, և, հաշվի առնելով փորձի նախապայմանը, որի շնորհիվ նորմայում և ՀԿ-ի պայմաններում, համապատասխանաբար, նշակիր ԱԹ- 48,23% և 57,33%-ը (P‹0,05) ներկլանվել է առնետի ուղեղի կեղևի սինապտոսոմալ թաղանթների ՖԼ-ային ֆոնդի ՖԻ ֆրակցիայի կողմից, կարելի է հաստատել, որ սինապտոսոմներում ՖԻ-ի ցիկլի K⁺-ինդուցված ակտիվացման 5-րդ վրկ-ին 1-ացիլ-2- [¹⁴C] արախիդոնիլ- ԴԱԳ-ի քանակի մոտ 33,6% - և 34,46%-ով աճը վկայում է ՖԻ-ՖԴԷ ակտիվացման մասին:

Նորմայում ԼՖԽ-ի և ԱԹ-ի մակարդակների միաժամանակյա անկումըa 1,2-ԴԱԳ-ի և ԵԳ-ների մակարդակների միաժամանակյա աճով, վկայում է ՖԻ-ցիկլի ակտիվացման վաղ փուլում ՖԼ-ների դիէսթերազային կատաբոլիզմին զուգընթաց ռեացիլացման պրոցեսների կոմպենսատոր խթանման մասին:  

ՀԿ-ի պայմաններում ստացված տվյալների վերլուծությունը թույլ է տալիս եզրահանգել, որ ՖԻ-ցիկլի K⁺-ինդուցված ակտիվացման 5-րդ վրկ-ին բարձրացած է ԴԱԳ-լիպազայի ակտիվությունըa հաշվի առնելով 1,2-ԴԱԳ-ի հիդրոլիզի երկփուլ բնույթըa 2-ՄԱԳ-ի միջանկյալ առաջացմամբ: Ստացված տվյալները ենթադրում են նաև ՖԼազա Ա1-ի ակտիվության աճa ելնելով 2-[1-¹⁴C]-ԱԹ-ՄԱԳ-ի և 2-[1-¹⁴C]-արախիդոնիլ    ԼՖԽ-ի մակարդակի աճից: ՄԱԳ-ի և ազատ ԱԹ-ի  աճին  զուգահեռ  գրանցվել  է  նշակիր ԵԳ-ի մակարդակի անկում, որը վկայում է ոչ միայն ռեացիլացման պրոցեսների ընկճման, այլ նաև այն մասին, որ ԵԳ-ը նույնպես կարող է նախանյութ լինել նշակիր  2-ՄԱԳ-ի և ազատ ԱԹ-ի ձերբազատման համար: Սակայն, քանի որ նշակիր ԵԳ-ի մակարդակը ՀԿ-ի պայմաններում ավելի քիչ է իջած, իսկ 1-ացիլ-2-[¹⁴C] արախիդոնիլ-ԴԱԳ-ի մակարդակը` բարձրացած, քան նրանց հիդրոլիզի պրոդուկտներից մեկի` ազատ [1-¹⁴C]-ԱԹ-ի մակարդակի աճը, ապա միանշանակ կարող ենք ենթադրել նաև ՖԼազա Ա₂-ի ակտիվության աճ: 

Նշված տեղաշարժերը վկայում են ՀԿ-ի պայմաններում ՖԻ-ցիկլի ակտիվացման վաղ փուլումa 5-րդ վրկ-ին, սինապտոսոմալ թաղանթներում  լիպիդների թաղանթկախյալ կատաբոլիկ պրոցեսների գերակշռման, դեռ ավելինa նեյրոտոքսիկ մետաբոլիտների, մասնավորապեսa մեմբրանոլիտիկ ԼՖԽ-ի և ԱԹ-ի  կուտակման, ինչպես նաև վերջինիս դեպոյավորման և վնասազերծման ընկճման մասինa ԵԳ-ի կազմում:  

ԳԱԿԹ նորմայում, ՖԻ-ցիկլի K+-ինդուցված ակտիվացման թաղանթկախյալ փուլում ակտիվացնում է ԴԱԳ-լիպազաները: Միևնույն ժամանակ առաջացած չեզոք լիպիդները (ՉԼ) ներգրավվում են ԵԳ-ի կազմում: Ուշագրավ է այն փաստը, որ եթե ԳԱԿԹ նորմայում ԼՖԽ-ի մակարդակի վրա էական ազդեցություն չի դրսևորում, ապա ՀԿ-ի պայմաններում ուժեղացնում է վերջինիս յուրացումը, որտեղ չի բացառվում ԼՖԼազայի ակտիվացումը, որը նույնպես դեր կունենա ԱԹ-ի բարձր մակարդակի պահպանման մեջ: Չնայած ՀԿ-ի պայմաններում ԱԹ և 2-ՄԳ կողմից էական տեղաշարժեր չեն գրանցվել, այնուամենայնիվ չի բացառվում վերջիններիս ձերբազատման ուժեղացումը, որոնք ինկորպորացվել են ԵԳ-ի կազմում, որոնց մակարդակը բազմակի անգամ աճել է (P‹0,001): ՀԿ-ի պայմաններում ԳԱԿԹ-ի ազդեցության տակ մոտ 3 անգամ (P‹0,001) ուժեղանում է նաև 1,2-ԴԱԳ-ի առաջացումը: Այսպիսով, կարելի է ենթադրել սինապտոսոմալ թաղանթներում ՖԻ- ցիկլի  ինիցիացիայի վաղ փուլում ՖԼազա Ց և ՖԼազա Ա₂-ի համագործակցության մասին`ԳԱԿԹ-ի ազդեցության տակ` ՀԿ-ի պայմաններում:

ՊԻՐ ազդեցության տակ նորմայում նկատվում է նշակիր ԵԳ-ի մակարդակի անկում, որն  ուղեկցվում է ազատ ԱԹ, 1,3-ԴԱԳ և ԼՖԽ մակարդակների աճով, 1,2-ԴԱԳ և 2-ՄԱԳ մակարդակների խիստ անկումով (P‹0,001):Այս փաստը թույլ է տալիս ենթադրել, որ նորմայում ՊԻՐ-ը խթանում է ՖԼ-ների և ՉԼ-ների ապաացիլացումը, և ընկճում` ՖԻ-ՖԴԷ ակտիվությունը ՖԻ-ցիկլի խթանման արագ փուլում: ՀԿ-ի պայմաններում ՊԻՐ-ի ազդեցության տակ ուժեղանում է նշակիր մեմբրանոլիտիկ արգասիքների` ԼՖԽ և ԱԹ յուրացումը: Գրանցվել է նաև 2-ՄԱԳ, 1,2-ԴԱԳ, 1,3-ԴԱԳ մակարդակների անկում: Սակայն, հաշվի առնելով ԵԳ-ների մակարդակի միաժամանակյա անկումը, կարելի է բացառել վերը նշված ՉԼ-ների ինկորպորացիան ԵԳ-ների կազմում, այլ ընդհակառակը, ամենայն հավանականությամբ ուժեղացած է բոլոր նշված ՉԼ-ների, այդ թվում` ԵԳ-ների դեացիլացումը: Կարևոր է նաև  նշել, որ նորմայում ՊԻՐ-ը  բերում է ԼՖԽ-ի մակարդակի բարձրացման հակում` ցածր մնալով սակայն ելքային գծից` զուգակցված ազատ ԱԹ-ի կուտակմամբ, որը խոսում է նորմայում ՊԻՐ-ի մեմբրանոլիտիկ ազդեցության հակման մասին` սինապտոսոմալ թաղանթներում` ՖԻ-ցիկլի ինիցիացիայի արագ փուլում (5 վրկ), որը ՀԿ-ի պայմաններում փոխարինվում է ընկճմամբ: 

Վերլուծելով նորմայում ՖԻՑ-ի ինիցիացիայի վաղ փուլում ԲԻԿ-ի ազդեցության տվյալները, կարելի է ենթադրել ՖԻ-ՖԴԷ ակտիվության ընկճման մասինa ելնելով 1,2-ԴԱԳ-ի մակարդակիa մոտ 43,1%-ով անկման փաստից: Դեռ ավելին, իջնում են մեմբրանոլիտիկ ազատ ԱԹ-ի և   ԼՖԽ-ի մակարդակները ելագծից: ԲԻԿ-ի` ՉԼ-ների մակարդակների վրա ունեցած ազդեցության վերլուծությունը թույլ է տալիս ենթադրել, որ նորմայում ԲԻԿ-ի ազդեցությամբ ակտիվացած է ՉԼ-ների դեացիլացումը, իսկ վերջինիս զուգահեռ ԱԹ անկումը ենթադրում է նորմայում ԱԹ մետաբոլիզմի միաժամանակյա կտրուկ ակտիվացման, իսկ ԼՖԽ քանակի աճը`ՖԼ-ների կատաբոլիզմի ակտիվացման մասին: 

Ֆարմակոլոգիական վերլուծությամբ կարող ենք եզրակացնել, որ ԲԻԿ-ը ՀԿ-ի պայմաններում սինապտոսոմալ թաղանթներում ֆոսֆոիզոնիտիդային ցիկլի (ՖԻՑ) ինիցիացիայի վաղ փուլում ձեռք է բերում ՖԻ-ՖԴԷ ակտիվացնող ունակություն, խթանում մեմբրանոլիտիկ լիպիդային մետաբոլիտներիa ԼՖԽ և ԱԹ յուրացումը, ինչպես նաևa ռեացիլացման պրոցեսները` ԵԳ-ների սինթեզի խթանմամբ` ցուցաբերելով թաղանթապաշտպանիչ հատկություն, ինչպես նաևa նպաստելով նեյրոտրանսմիսիային ուղեղի կեղևում:

Սինապտոսոմներում ՖԻՑ-ի ինիցիացիայի ուշ փուլերում, մեր փորձում` 5-րդ րոպեին նորմայում գրանցվել է թաղանթային ՖԼ-ներիa մեր կողմից ուսումնասիրվող բոլոր մետաբոլիտների մակարդակի անկումa ցածր հսկիչ ցուցանիշներից, բացառությամբa 1,3-ԴԳ և ԵԳ ֆրակցիաների, որոնց մակարդակները բարձրացել են: Ելնելով 1,2-ԴԳ-ի մակարդակից, ՖԻ-ՖԴԷ ակտիվությունը ընկճված է, որը կարող է բջջային պատասխանների ձևավորման մեջ ինչպես թաղանթային լիպիդ-մոդիֆիկացնող համակարգերի, այնպես էլ ներբջջային կարգավորիչ զանազան մեխանիզմների ներգրավման արդյունք լինել: ՀԿ-ի պայմաններում ՖԻՑ-ի  խթանման 5-րդ րոպեին գրանցված է հետազոտվող ՖԼ-ային և ՉԼ-ային բոլոր ֆրակցիաների մակարդակների բարձրացումa նորմայի համեմատությամբ: 

Այսպես, 2-արախիդոնիլԼՖԽ-ի, ինչպես նաև`  2-ՄԱԳ-ի և ԱԹ-ի մակարդակների զգալի աճը ՖԻՑ-ի ինիցիացիայի թե վաղ, թե ուշ փուլերում, հաստատում է ՖԽ-ի դեացիլացման կասկադային ֆերմենտային համակարգերի ակտիվացման փաստը ՀԿ-ի պայմաններում, որը կարող է բերել թաղանթային երկշերտի ապակայունացման, անգամa լիզիսի: ՖԼազա Ա1; Ա2-ի ակտիվացումն ուղեկցվում է ՖԼազա Ց-ի ակտիվացմամբ: Վերոհիշյալ տվյալները վկայում են ՖԼ-ների կատաբոլիզմի ուժեղացման մասինa թե դեացիլացման, թե դիէսթերազային ուղիներով, որն ուղեկցվում է ԵԳ-ների սինթեզի կոմպենսատոր ուժեղացմամբ: 

Այսպիսով, կոոպերատիվ սերտ կապ է բացահայտվում առնետի ուղեղի կեղևի սինապտոսոմալ թաղանթներում ՖԻՑ-ի ինիցիացիայի վաղ և ուշ փուլերի միջև, լիպիդային մոդիֆիկացիոն գործընթացների` դեացիլացնող և ՖԻ-ՖԴԷ ֆերմենտային համակարգերի գործունեություններում, ՀԿ-ի պայմաններում: Մեր կողմից ստացված տվյալների վերլուծության մեջ օգնում են գրականությունից մեզ հասանելի տվյալները, որոնք վկայում են, որ տարբեր հյուսվածքներում ՖԻՑ-ը համակցված է ԱԹ-ի կասկադի հետ: Ապացուցված է նաև ՖԼազա Ա2-ի ակտիվացումը նյարդային հյուսվածքումa սինապսային հաղորդման ժամանակ, որտեղ, հավանաբար, դեր ունի ԴԱԳ-ըa ուղղակի և անուղղակի մեխանիզմներով: Հետևաբար, ՖԻ մետաբոլիզմի ակտիվացման ժամանակ բջջում բարձրանում է ազատ ԱԹ-ի մակարդակը: ԴԱԳ-ը նաև ԱՃԹ-ի և ՖԹ-ի աղբյուր էa ԴԱԳ- ու ՄԳ-լիպազաներով և ՊԿազա Ց-ով, համապատասխանաբար: Անկախ ծագումից, չհագեցած ԱՃԹ-ները ակտիվացնող ազդեցություն ունեն առնետի ուղեղի բջիջների պլազմատիկ թաղանթի ՖԴԷ վրա [36]: Ապացուցված է, որ ԱԹ-ի ավելացումը սինապտոսոմալ սուսպենզիաներին դրսևորում է այն նույն էֆեկտը, ինչa սպեցիֆիկ ՖԼազա Ց [34]: 

ԳԱԿԹ` ՖԻ-ցիկլի խթանման ուշ փուլում թե նորմայում, թե ՀԿ-ի պայմաններում, բերում է նշակիր ԼիզոՖԽ-ի և ԱԹ-ի մակարդակների իջեցմանa ԵԳ-ների մակարդակի միաժամանակյա աճով: Ստացված տվյալների վերլուծությամբ կարելի է եզրահանգել, որ ԳԱԿԹ-ը ՀԿ-ի պայմաններում, ՖԻՑ-ի խթանման ուշ փուլերում ընկճում է ՖԼ-ների կատաբոլիզմը թե դեացիլազային, թե դիէսթերազային ուղիներով, որը կնպաստի ուղեղի կեղևի սինապտոսոմալ թաղանթներում լիպիդային բաղադրիչի մոդիֆիկացիայի կոոպերատիվ պրոցեսներում բացահայտվող խանգարումների համուղղմանըa հանդես գալովa որպես սթրես-պրոտեկտորa բարձրացնելով ուղեղային հյուսվածքի ադապտիվ կայունությունը արտակարգ պայմանների նկատմամբ, ինչին, ամենայն հավանականությամբ, կնպաստի նաև ԳԱԿԹ-ի դերը սինապտոգենեզումa որպես տրոֆիկ գործոն [65]: 

Նորմայում, ՖԻՑ-ի խթանման ուշ փուլերում ՊԻՐ-ը  խթանում է ՖԻ-ՖԴԷ-ն ուղեղի կեղևի սինապտոսոմալ թաղանթներում (1,2-ԴԱԳ­↑), որն  ուղեկցվում է  ՖԼազա Ա₁ (ԼՖԽ­↑),  ՖԼազա Ա₂ (ԱԹ↑ , 2-ՄԱԳ↓) ակտիվացմամբ` ԱՊ  խմբի  համեմատությամբ:  Նորմայում    ՊԻՐ-ի մետաբոլիկ այս ազդեցությունը ուղեղային հյուսվածքի նեյրոտրանսմիսիայի և պլաստիկության վրա նրա ունեցած ակտիվության կարևոր ասպեկտն է հանդիսանում: Ըստ գրականության տվյալների, ՊԻՐ-ը մոդուլյացիայի է ենթարկում նեյրոտրանսմիտերային պրոցեսների ակտիվությունը, նորմալացնում  միջկիսագնդային տեղեկատվական փոխանակությունըa  պայմանավորված ԱԽ-Ը- և ԳԼՈՒ-Ը-ների խտությունը մեծացնող, ինչպես նաևa սերոտոնինային, ԴԱ- և ՆԱ-երգիկ նեյրոտրանսմիսիայի արդյունավետությունը բարձրացնող ունակությամբ [6, 13]: 

ՀԿ-ի պայմաններում ՊԻՐ-ի ազդեցության տակ ՖԻՑ-ի  խթանման ուշ փուլում ենթադրվում է ՖԻ-ՖԴԷ-ի ակտիվության ընկճում (1,2-ԴԱԳ¯)a ինչպես ուղղակի, այնպես էլa անուղղակի մեխանիզմներովa շնորհիվ ՊԻՐ-իa ադենիլատցիկլազան  խթանող  ակիվությանa  ցԱՄՖ-ի առաջացմամբ, որն իր հերթին ակտիվացնում է ՊԿազա Ց-ն: Չի բացառվում նաև ՖԻ-ՖԴԷ-իa էյկոզանոիդներով միջնորդված քայքայումը, քանի որ ՊԻՐ-ի ազդեցության տակ ՀԿ-ի պայմաններում, գրանցվել է ԱԹ-ի մակարդակի անկումa ԵԳ-ի մակարդակի միաժամանակյա անկումով: 1,2-ԴԱԳ մակարդակի անկման հավանական պատճառ կարող է լինել նաև ԴԱԳ-լիպազայի ակտիվացումը‘ ելնելով 2-ՄԱԳ մակարդակի զգալի աճից, վերջինիս առաջացումը չի բացառվում նաև ԼՖԽ-ից, որի քանակն իջած է: Հաշվի առնելով ԵԳ-ների սինթեզի ընկճումն այս փուլում ՊԻՐ-ի ազդեցության տակ, կարելի է բացառել 1,2-ԴԱԳ-ի հետագա ացիլացումը, ինչպես նաևa ֆոսֆորիլացումըa  ՖԹ-ի սինթեզով, քանի որ վերջիններս էներգատար պրոցեսներ են, որի ընկճման ցուցանիշ է տվյալ դեպքում հանդիսանում ԵԳ-ների սինթեզի ընկճումը: ԱԹ և ԼիզոՖԽ մակարդակների անկումըa ԱՊ խմբի համեմատությամբ կարելի է բացատրել թե ՖԼազա Ա1; Ա2-ի ակտիվությունների անկմամբ, թե նրանց մետաբոլիկ դեգրադացիայի ուժեղացմամբ, սակայն ոչ` ռեացիլացման պրոցեսների ուժեղացմամբ և նրանց ուտիլիզացիայովa ելնելով ԵԳ-ների մակարդակի անկումից: 

ԲԻԿ-ը ՀԿ-ի պայմաններում իջեցնում է ուսումնասիրվող բոլոր ՉԼ-ների, այդ թվում`  ԵԳ-ների, ինչպես նաևa ԱԹ-ի և ԼիզոՖԽ-ի մակարդակները` ԱՊ խմբերի համեմատությամբ: Այսպիսով, ԲԻԿ ՖԻՑ-ի խթանման ուշ փուլերում ընկճում է ՖԼ-ների կատաբոլիզմը թե դեացիլազային, թե դիէսթերազային ուղիներով թե նորմայում, թե ՀԿ-ի պայմաններում, բացառությամբ նորմայում ՖԼազա Ա₁-ի: Ստացված տվյալների վերլուծությամբ կարելի է եզրահանգել ԲԻԿ-ի ազդեցության տակ ՖԻՑ-ի ինիցիացիայի ուշ փուլում ՖԻ-ՖԴԷ-ի ակտիվության անկման մասին նորմայում և ՀԿ-ի պայմաններումa զուգակցվածa նորմայում` ՖԼազա Ա1-ի ակտիվացմամբ և ՖԼազա Ա<sub>2</sub>-ի ինակտիվացմամբ, իսկ ՀԿ-ի պայմաններում` ՖԼազա Ա₁; Ա₂ ակտիվությունների կոոպերատիվ անկման հետ: Չնայած կատաբոլիկ պրոցեսների ընկճմանը, անաբոլիկ պրոցեսները ոչ միայն չեն ակտիվացած, այլևa ընկճված են, որը դրսևորվում է ԵԳ-ների մակարդակների անկումով նորմայում և ՀԿ-ի ժամանակ: 

ՀԿ-ի պայմաններում ՖԻՑ-ի ինիցիացիայի վաղ փուլումa 5–րդ վրկ-ին, ՖԻ-ՖԴԷ-ի ակտիվացման հետ համակցված և ՖԼազա  Ա1; Ա2 ակտիվացումը իր հերթին դեր ունի ՖԻ-ՖԴԷ ակտիվացման մեջa ՖԻՑ-ի ինիցիացիայի ուշ փուլումa 5-րդ րոպեինa պայմանավորված 2-արախիդոնիլԼՖԽ-ով և ԱԹ-ով: 

Այսպիսով, ՀԿ բերում է սինապտոսոմալ թաղանթներում լիպիդային մետաբոլիկ ստատուսի խանգարման, որի ֆոնի վրա ԳԱԿԹ-երգիկ նյութերը առաջ են բերում ագոնիստ-ինդուցվող լիպիդային կոոպերատիվ փոփոխություններ: 

ՀԿ-ի տարբեր փուլերում առնետի գլխուղեղի կեղևում զարգացող կառուցվածաբանական տեղաշարժերի դինամիկայի ուսումնասիրումը վկայում է այն մասին, որ արդեն մեր հետազոտման վաղ փուլերիցa ՀԿ-ի 15-րդ օրվանից առկա են կառուցվածաբանական տեղաշարժեր, որոնք  կարելի  է  բաժանել  2  բնորոշ  խմբերի.    1-ին խմբին են  պատկանում  անգիոդիստոնիկ և դիսցիրկուլյատոր խանգարումները, 2-րդ խմբում  տեղաշարժերը բջջաբանական բնույթի են:

ՀԿ-ի պայմաններում ՈւԱՇ ինքնակարգավորման կորուստը [29]` ի պատասխան հիպոկինետիկ սթրեսի և իշեմիայի, որը մեծ դեր ունի ուղեղի անոթներում և բջիջներում զարգացող  տեղաշարժերում, ամենայն հավանականությամբ պայմանավորված է ուղեղային [Ca2+]i հոմեոստազի կորստովa ուղեղային հյուսվածքում ֆունկցիոնալ ու մետաբոլիկ պահանջներին համապատասխան ադեքվատ արյունահոսքն ապահովող և ուղեղային հոմեոստազը պահպանող ինքնակարգավորիչ մեխանիզմների հաշվեկշռի  խախտմամբ, որը վերջին հաշվով բերում է միկրոցիրկուլյատոր-բջջային կասկադի ակտիվացման և ախտաբանական տեղաշարժերի զարգացման: 

ՀԿ-ի 15-րդ օրը մեր կողմից նկարագրվել է անոթային պատի թափանցելիության բարձրացումa հարանոթային այտուցի զարգացմամբ: ՀԿ-ի ուշ շրջաններում խորանում են կառուցվածքային փոփոխությունները ուղեղային անոթներում, որը կուղեկցվի ԱՈՒՊ-ի պաշտպանիչ ֆունկցիայի ընկճմամբ: Հետազոտության 30-րդ օրվանից ուղեղի կեղևի զարկերակների մեծ մասի լուսանցքի սպաստիկ փոքրացումն ուղեկցվում է երակների լայնացմամբ, գերարյունալեցմամբ և դեֆորմացիայով, վազոգեն, ցիտոտոքսիկ ներբջջային, հարբջջային և հարանոթային այտուցների զարգացմամբ: ՀԿ-ի 45-րդ օրվանից ի հայտ են գալիս ներանոթային թրոմբոէմբոլիաներ գլխուղեղի կեղևում, ինչպես նաևa հեմոռագիկ օջախներ ուղեղի փորոքների խոռոչներում և կեղևում: Մեր ամբիոնում կատարվող հետազոտություններով բացահայտված բջջային փոփոխությունները դրսևորվում են վակուոլիզացիայով, քրոմատոլիզով, պիկնոտիկ կորիզով, նեյրոնոֆագիայով, որոնք առավելապես ցայտուն են ուղեղի շարժիչ գոտումa պրեցենտրալ գալարի կեղևում, 5-րդ շերտում, գիգանտ բրգային բջիջների կողմից, ինչպես նաևa բազալ և հիպոթալամիկ կորիզներում, որոնք հետազոտության խորացմանը զուգընթաց ավելի են խորանում: 

Այսպիսով, ՀԿ որպես արտակարգ գործոն, խախտում է ՈՒԱՇ ինքնակարգավորման համար պատասխանատու մեխանիզմները, որոնց  խանգարման աստիճանը կախված է ՀԿ-ի   վաղեմությունից, առավել  ցայտունa ՀԿ-ի 30-45-րդ օրերին: Հավանաբար, ՀԿ-ի հենց այս փուլերում է տեղի ունենում օրգանիզմի ադապտացիոն մեխանիզմների խզում, որով և կարելի է բացատրել բոլոր դիտարկվող տեղաշարժերի առավել կտրուկ փոփոխությունները հենց այս շրջաններից սկսած: 

ԳԱԿԹ-երգիկ նյութերի ազդեցության վերլուծությունը բացահայտեց, որ առավել արտահայտված ուղեղապաշտպանիչ հատկությամբ օժտված է ԲԻԿ-ը, որը ՀԿ-ի 15-30-րդ օրերին կասեցնում է կառուցվածաբանական տեղաշարժերը կեղևի և ենթակեղևային թե անոթներում, թե բջիջներում: Սակայն 45-րդ օրվանից  զգալիորեն ընկճվում է ԲԻԿ-ի ուղեղապաշտպանիչ ակտիվությունը: 

ԳԱԿԹ և, հատկապես, ՊԻՐ-ը ցուցաբերում են թույլ արտահայտված պաշտպանական էֆեկտa ուղեղի բոլոր կառուցվածքների նկատմամբ, այն էլa ՀԿ-ի 15-րդ օրվանից ոչ ուշ: Դեռ ավելին, նրանք դրսևորում են բջջաախտահարիչ ազդեցություն ՀԿ-ի 15-րդ օրվանից հետո, որն արտահայտվում է ԱՈՒՊ-ի կառուցվածքային և ֆունկցիոնալ հատկությունների վատացմամբ և հարանոթային այտուցների զարգացմամբ, որն ուղեկցվում է ուղեղային հյուսվածքի անվերադարձ կազմափոխումներով, հատկապես, 45-րդ օրը, ընդհուպ մինչևa նեյրոնալ մահ: Այսպիսով, ԳԱԿԹ և ՊԻՐ-ը ՀԿ-ի ուշ շրջաններում իջեցնում են ուղեղային բջիջների տոլերանտությունը իշեմիայի նկատմամբ ՀԿ-ի պայմաններում: 

ՀԿ-ի պայմաններում ՊԻՐ-ի /նոոտրոպիլի/ դրսևորած նեգատիվ ազդեցությունը բացահայտված է նաև կլինիկորեն, նեյրոֆիզիոլոգիական մոնիտորինգի միջոցով, երկարատև անկողնային ռեժիմում գտնվող ծանր ինսուլտով հիվանդների մոտ, որն արտահայտվում է ուղեղի այտուցի նշաններով, գիտակցության խանգարմամբ, վեգետատիվ-տրոֆիկ փոփոխություններով: ՊԻՐ-ի այսպիսի անցանկալի ազդեցությունը հեղինակների կողմից բացատրվում է ուղեղի էներգետիկ մետաբոլիզմի ոչ ադեքվատ գերակտիվացմամբ [13]: 

⁴⁵Ca²⁺ վերաբաշխման վրա ԳԱԿԹ-ի, ՊԻՐ-ի, ԲԻԿ-ի ցուցաբերած ազդեցությունների ֆարմակոլոգիական վերլուծությամբ կարող ենք հասկանալ վերջիններիս ազդեցության տակ ուղեղային հյուսվածքում զարգացող կառուցվածաբանական տեղաշարժերը և հիպոթետիկ եզրահանգման գալ, որ ՀԿ-ի պայմաններում առավել արտահայտված ուղեղապաշտպանիչ ազդեցությամբ օժտված է ենթացնցումային դոզայով կիրառված ԲԻԿ-ը, քանզի այն դրսևորում է ավելցուկ ⁴⁵Ca²⁺-ի զավթումը ՄՔ-ների և ցիտոպլազմայի կողմից ճնշելու և ԷՑ-ի Ca²⁺-պահեստավորող ունակությունը խթանելու արտահայտված հակումa մինչև ՀԿ-յի 30-րդ օրը, կանխելով իշեմիա-ինդուցված պրոտեինի սինթեզի ընկճումը, ինչպես նաև կնպաստի սինապսային գրգռափոխանցմանը և ուղեղային հյուսվածքի նեյրոպլաստիկայինa ԷՑ-ից Ca2+-խթանված- Ca2+-ձերբազատման մեխանիզմով [39], այն դեպքում, երբ ԲԻԿ-ը ցնցումածին դոզայով [62] դրսևորում է ԷՑ-ի պաշարներից Ca²⁺ ձերբազատումa ընկճելով սակայն Ca²⁺ պահեստավորումը ԷՑ կողմից [53]: ՀԿ-ի 45-60-րդ  օրերին  ԲԻԿ-ի կիրառման ժամանակ ⁴⁵Ca²⁺ կուտակվում է ՑՊ-ումa կորցնելով ցիտոպրոտեկտիվ ունակությունը: 

ՀԿ-ի պայմաններում ԳԱԿԹ ցուցաբերում է նեյրոպրոտեկտիվ ազդեցություն միայն վաղ փուլումa 15-րդ օրը, սակայն զիջում է ԲԻԿ-ին, այն դեպքում, երբ ՊԻՐ դրսևորում է հակառակ պատկեր: ԳԱԿԹ-ի ազդեցության տակ [Ca²⁺]i անկման մեջ դեր կունենան ԳԱԿԹ-Ա և ԳԱԿԹ -Բ ընկալիչները, որոնք ներգրավված են նյարդային վերջույթներում Ca2+-ի տրանսպորտի կարգավորման մեջ [22]: ՀԿ-ի 15-րդ օրվանից հետո ԳԱԿԹ-ի ազդեցությունը շրջվում էa [Ca²⁺]_i արտահայտված աճով: 

Այսպիսով, թուլանում է ԳԱԿԹ-երգիկ պաշտպանական ռեակցիան ՀԿ-ի ընթացքում, վերանում է էնդոգեն բնական արգելակիչ նեյրոպրոտեկցիանa կանխելու զարգացող էքսայտոտոքսիկությունը, որի համար կենտրոնական տեղ է զբաղեցնում ԳԼՈՒ- Ca²⁺-կասկադի ակտիվացումը և ԳԱԿԹ-ԳԼՈՒ հավասարակշռության խախտումը [40]: ՀԿ-ի պայմաններում նշակիր ⁴⁵Ca²⁺-ի ներհոսքի և նրա վերաբաշխման վերաբերյալ մեր կողմից տարված հետազոտությունները մեկ անգամ ևս հաստատում են ՀԿ-ի պայմաններում ՈՒԱՇ խանգարման իշեմիկ բնույթը: 

Բացի վերոնշյալից, ԳԱԿԹ-ը ՖԼազա Ա2-ի ակտիվության ընկճմամբ զգալիորոն զիջում է ԲԻԿ-ին և ՊԻՐ-ին: Վերջիններս ֆերմենտի արտահայտված ընկճող ազդեցություն են ցուցաբերում ՀԿ-ի պայմաններում, քանa նորմայում, այն դեպքում, երբ ՀԿ-ի պայմաններում  ԳԱԿԹ-ի պաշտպանիչ դերն ընկճվում է: Բացի այդ,   ԲԻԿ-ը և ՊԻՐ-ը արտահայտված ձևով խթանում են ԼիզոՖԼազայի ակտիվությունը թե նորմայում, թե ՀԿ-ի պայմաններում` ԱՊ խմբերի համեմատությամբ` նպաստելով մեմբրանոլիտիկ ԼիզոՖԼ-ների քայքայմանը: Դեռ ավելին, չնայած բոլոր պրեպարատները խթանում են վերաացիլացման պրոցեսները ՀԿ-ի պայմաններում, սակայն ԳԱԿԹ զիջում է ՊԻՐ-ին և ԲԻԿ-ին: Ուսումնասիրվող դեղամիջոցները նորմայում ընկճում են մեմբրանոլիտիկ հատկությամբ օժտված ԼիզոՖԽ սինթեզը` միաժամանակ խթանելով վերջինիս ացիլացումըa պալմիտատով, և յուրացումը: Ընդ որում առավել թաղանթ կայունացնող է ԲԻԿ-ը, որն ընկճում է նաև օլեոիլ-ԿոԱ-ԳՖԽ: ԱցիլՏազայի ակտիվությունը: ԲԻԿ-ին զիջում է ԳԱԿԹ, առավել ևս` ՊԻՐ-ը: ՀԿ-ի պայմաններում նշված բոլոր դեղամիջոցները խթանում են վերաացիլացման պրոցեսներըa թե ՊՏԹ-ի, թե ՕԹ-ի ինկորպորացիայով ԳՖԽ-ի և ԼիզոՖԽ-ի կազմի մեջ` խթանելով ԼիզոՖԽ-ի և ՖԽ-ի սինթեզը:

Ինչպես նշվել է, ուսումնասիրվող նյութերից  [Ca²⁺]_i առավել արտահայտված տոտալ աճ գրանցվել է ԳԱԿԹ կիրառման դեպքում, որն էլ առավել ցայտուն դիսբալանս է առաջացնում ՖԼ-ների մետաբոլիզմումa առավել ախտահարիչ ազդեցության դրսևորմամբ ուղեղային հյուսվածքի նկատմամբa ՀԿ-ի պայմաններում: 

ՀԿ-ի պայմաններում ԳԱԿԹ-երգիկ նյութերիa ուղեղային հյուսվածքներում ԳՕՅԱ և [Ca2+]i հոմեոստազի վրա ցուցաբերած ազդեցությունների  վերլուծությունը  հաստատում է ՀԿ-ինդուցված ուղեղային իշեմիայի կանխարգելման և բուժման մեջ ԳԱԿԹ-երգիկ նյութերի ցուցաբերած թերապևտիկ նեղ պատուհանը: Այս գյուտը մեկ անգամ ևս հաստատում է էնդոգեն ԳԱԿԹ-համակարգի հետիշեմիկ վաղ նեյրոպրոտեկցիան և թելադրում  արտածին ԳԱԿԹ-ի կիրառման անհրաժեշտությունը: 

Գիտական այս նորույթը հավաստի փաստարկ է` գործնականորեն առողջ մարդկանց մոտ շարժական ակտիվության սահմանափակումների առավելագույնս վերացման համար, ինչպես նաև` կլինիկական որոշ բնագավառներում, հիվանդի ապաքինման նպատակով պարտադիր երկարատև անկողնային ռեժիմի նշանակման օգտակարության մասին հին պատկերացումների վերանայման և բժշկական օգնության կազմակերպման ռազմավարության  կատարելագործման համար: 

Ներկայացված տվյալները նախադրյալներ են ստեղծում գիտականորեն  հիմնավորված դեղորայքային նոր զուգորդումների առաջադրման և վտանգավոր զուգորդումներից խուսափելու համար: Առաջարկվում է ԳԱԿԹ-երգիկ պրեպարատների և ցերեբրոսելեկտիվ պոտենցիալ- և լիգանդ-կախյալ Ca-ական խողովակները պաշարող դեղերի վաղ և համակցված կիրառումa կլինիկական սակավաշարժության պայմաններում, սակավաշարժ կենսաձև վարող գործնականորեն առողջ մարդկանց մոտa սակավաշարժության համախտանիշով ուղեկցվող հիվանդությունների կանխարգելման և բուժման նպատակով, ինչպես նաև` ասիմպտոմատիկ ՈՒԱՇ խանգարումների ժամանակ [17]: Պահանջվում է  շարժական ակտիվության տևական սահմանափակման պայմաններում ԳԱԿԹ-անալոգների ցուցման վերանայում և կիրառման զգուշություն, առավել ևս` նրանց համակցված կիրառման բացառում ընտրողաբար ազդող ուղեղային անոթալայնիչների հետ` կանխելու ՀԿ-ինդուցված հետիշեմիկ ռեպերֆուզիոն ախտահարումը ուղեղային հյուսվածքում: 

Գրականություն

1. Акопян В.П. Нейроактивные аминокислоты и мозговое кровообращение. Автореф. докт. дис. Казань, 1977. 
2. Акопян В.П. Гипокинезия и мозговое кровообращение.  М., 1999.
3. Акопян В.П. Участие системы ГАМК в адаптационной перестройке мозгового кровообращения в условиях гипокинезии. Ж. Эксперим. и клинич. фармакол., М., 2003, 66 (3), с.4-8.
4. Акопян В.П., Мелконян К.В. Новые проявления нейропротекторного действия антагонистов ГАМК-рецепторов при гипокинезии. VI Росс. нац. конгресс «Человек и лек.». М., 1999, с. 10. 
5. Акопян В.П., Симонян М.А., Манукян А.А., Симонян Р.М., Акопян А.А. Дисбаланс между уровнями металлопротеинов крови – регуляторов метаболизма активного транспорта в ранние сроки ГК у крыс. Бюл. экспер. биол. и мед. М., 2001, т. 132 (11), с. 527-529.
6. Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Стец В.Р. и др. Ноотропная терапия: прошлое, настоящее, будущее. Новости медицины и фармации, 2004, 15 (155), с. 10.  
7. Гусев Е.И., Скворцова В.И.  Глутамат-кальциевый каскад. Ишемия головного мозга. М., 2001a, с. 40-90.
8. Кочарян А.Ж. О регуляции мозгового кровообращения в условиях гипокинезии. Автореф. канд. дис. Ереван, 1994. 
9. Лорян И.Ж.   Связывающая способность сывороточного альбумина как возможный регулятор фармакокинетических параметров распределения в условиях гипокинезии. Автореф. канд. дис. Ереван, 2006. 
10. Мелконян К.В. Изучение микроциркуляции и утилизации глюкозы в головном мозге в условиях ишемии и под влиянием ГАМК-ергических веществ. Мат. 2-й Всерос. конф. “Гипоксия”, М., 1999, с. 48-49.
11. Мирзоян С.А., Акопян В.П. Влияние ГАМК на мозговое кровообращение. Ереван, 1985.
12. Мирзоян С.А., Акопян В.П., Топчян А.В. Нейрохимические аспекты регуляции кровоснабжения и метаболизма головного мозга. М., 1994.
13. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и нейропротекция. Вестник РАМН, 2003, т. 11, с. 74-81.
14. Соцкий О.П., Акопян В.П., Жамгарян Л.Г., Жамгарян А.Г. Влияние ГАМК и пирацетама на систему фосфорилирования АДФ митохондрий в условиях экспериментальной гипокинезии. Вопросы мед. химии, 2002, т.48, 5, с.485-489.
15. Тигранян Р.А. Метаболические аспекты проблемы стресса в космическом полете. М., 1985, т. 52.
16. Федоров И.В.  Проблемы космической биологии. М., 1982, т. 44.
17. Хаджиев Д. Нейропротективная терапия при латентных формах недостаточности мозгового кровообращения как первичная профилактика ишемического инсульта. Качественная клиническая практика. М., 2003, 2, с. 1-5. 
18. Худавердян Д.Н., Асратян А.А., Вардересян И.В. Фоновая активность нейронов голубого пятна и влияние на нее паратиреоидного гормона. Роль биологически активных веществ в интегративной деятельности организма в норме и в процессе формирования общеадаптационного синдрома. Мат. Междунар. конф. Ереван, 2003, с. 165-166.
19. Alekseev E.I. Morphofunctional changes in the adenohypophysis in suspended rats under the effects of support loads and retabolil, Aviakosm. Ekolog. Med., 2002, 36 (4), p.47.
20. Bak L.K., Schousboe A., Waagepetersen H.S. The glutamate/GABA-glutamine cycle: aspects of transport, neurotransmitter homeostasis and ammonia transfer, J. Neurochem., 2006, 98, p. 641-665.
21. Beresewicz M., Kowalczyk J., Zablocka B. Brain ischemia causes binding of cytochrome C to InsP3R and RyR in endoplasmic reticulum, J.Neurochem., 2005, 94 (Suppl. 2), p. 33.
22. Bowery N.G. Pharmacology of GABA-B receptors, In:Pharmacology of GABA and glycine neurotransmission. Ed. By Hanns Mohler. “Springer”, 2001. - Ch.12, p.311-329.
23. Brouillet E., Hantraye P., Ferrante R.J. et al. Chronic mitochondrial energy impairment produces selective striatal degeneration and abnormal choreiform movements in primates, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, p. 7105-7109. 
24. Calogero A.E. Neurotransmitter regulation of the hypothalamic corticotrophin – releasing hormone neuron.  In: Stress. Basic mechanisms and clinical implications.  N.Y., 1995, 771, p. 31-41.
25. Candelario-Jalil E.,Gonzalez-Falcon A., Garcia-Cabrera M. Post-ischemic treatment with the COX-2 inhibitor nimesulide reduces blood – brain – barrier disruption and leucocyte infiltration following transient focal cerebral ischemia in rats. J.Neurochem., 2007, 100 (4), p. 1108-1111. 
26. Canu M.H., Stevens L., Ricart-Firings C. et al. Effect of the b2-agonist clenbuterol on the locomotor activity of rat submitted to 1 14-day period of hypodynamia-hypokinesia, Behavioral Brain Research , “Elsevier”, 2001, 122, p. 103-112.
27. Chek J.B., Laniko A.I.  Effects of hypokinesia on cyclic nucleotides and hormonal regulation of calcium metabolism in rats, East Afr. Med. J., 2002, 79 (4), p. 210-213.
28. Chen Z.W., Olsen R.W. GABA-A receptor associated proteins: a key factor regulating GABA-A receptor function, J.Neurochem., 2007, 100 (2), p. 279-294.
29. Chillon J.M., Baumbach G.L. Autoregulation: Arterial and Intracranial Pressure. In: Cerebral blood flow and metabolism. Ed. by Edvinsson L. & Krause D.N. Lippincot Williams & Wilkins, 2002, Ch. 25, p.395-413.
30. Chinopoulos C., Adam-Vizi V. Calcium, mitochondria and oxidative stress in neuronal pathology, FEBS J., 2006, 273, p. 433-450.
31. Dienel G.A. Energy generation in the CNS. In: Cerebral blood flow and metabolism. Ed. by Edvinsson L. & Krause D.N. Lippincot Williams & Wilkins, 2002, Ch. 8, p.140-162.
32. Doutheil J., Althausen S., Treiman M. et al. Effect of nitric oxide on endoplasmic reticulum calcium homeostasis, protein synthesis and energy metabolism, Cell Calcium, 2000, 27, p. 107-115.
33. Duman R.S. Molecular and cellular determinants of stress and antidepressant treatment. In: Cerebral Signal Transduction: From First to Fourth Messengers. Ed. By: M.E.A.Reith. Humana Press Inc. Totowa. NJ, 2000, Ch. 9, p.223 – 247. 
34. Eddy A., Zee V., Douma B.R. et  al. Protein kinase C signaling in learning and memory. In: Cerebral Signal Transduction: From First to Fourth Messengers. Ed. By: M.E.A.Reith. Humana Press Inc. Totowa. NJ, 2000, Ch. 4, p.105 – 129. 
35. Escartin C., Valette J., Labon V. et al. Neuron-astrocyte interactions in the regulation of brain energy metabolism: a focus on NMR spectroscopy, J. Neurochem., 2006, 99 (2), p. 393-407. 
36. Fisher M., Kaech S., Wagner U et al. Glutamate receptors regulate actin-based plasticity in dendritic spines, Nat. Neurosci., 2000, 3, p. 887-894. 
37. Fonseca L.L., Monteiro M.A., Alves P.M. et al. Culture of rat astrocytes challenged with a steady supply of glutamate:New model to study flux distriburion in the glutamate-glutamine cycle, Glia, 2005, 51, p. 286-296.
38. Frantseva M.V., Jose L., Velazquez P. et al. Changes in membrane and synaptic properties of thalamo-cortical circuitary caused by hydrogen peroxide, J.Neurophysiol., 1998, 80, p. 1317-1326.
39. Futerman A.H. Deffective calcium homeostasis in sphongolipid storage diseases, J.Neurochem., 2005, 94 (Suppl. 2), p. 5.
40. Galeffi F., Sinnar S., Schwartz-Bloom R.D. Diazepam promotes ATP recovery and prevents cytochrome c release in hippocampal slices after in vitro ischemia, J.Neurochem.,  2000, 75, p. 1242-1249.
41. Hakobyan V.P., Baykov A.V. Peculiarities of action of vinpocetine, nimodipine and cinnzrizine on sensitivity of cerebral vessels to carbon dioxide in rats under condition of hypokinesia, Electr. J. Natural Sci. Neurophysiol., 2007, 1(8), p. 45-51.
42. Hamel E, Lacombe P.  Acetylcholine. In: Cerebral blood flow and metabolism. Ed. by Edvinsson L. & Krause D.N. Lippincot Williams & Wilkins, 2002, Ch. 13, p.222-248.
43. Hassel B., Sonnewald U. Glial formation of pyruvate and lactate from TCA cycle intermediates: Implications for the activation of transmitter amino acids? J.Neurochem., 1995, 65, p. 2227-2234. 
44. Kakuris V.J., Tsiamis C.B., Deogenov V.A. et al. Phosphate deposition during and after hypokinesia in phosphate supplemented and unsupplemented rats, Physiol. Chem. Phys. Med. NMR, 2004, 36 (2), p. 109-121. 
45. Kanematsu T., Fujii M., Mizokami A. et al. Phospholipase C-related inactive protein is implicated in the constitutive internalization of GABA-A receptors mediated by clathrin and AP2 adaptor complex, J.Neurochem., 2007, 101 (4), p. 898-905.
46. Kantamneni S., Correa S.A.L., Hodgkinson G.K. et al. GISP: a novel brain-specific protein that promotes surface expression and function of GABA-B receptors, J. Neurochem.,  2007, 100 (4), p.1003-1017. 
47. Kimura C., Oike M., Ito Y. Hypoxia-induced alterations in  Ca2+ mobilization in brain microvascular endothelial cells, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2000, 279, p. 2310 - 2318;
48. Krieger C., Duchen M.R. Mitochondria, Ca2+ and neurodegenerative disease, European J.Pharmacol., 2002, 447, p. 177-188.
49. Kumar R., Azam S., Sullivan J.M. et al. Brain ischemia and reperfusion activates the eukaryotic initiation factor 2a kinase, PERK., J.Neurochem., 2001, 77, p. 1418-1421. 
50. Linde R., Laursen H., Hansen A.J. Is calcium accumulation post-injury an indicator of cell damage. In: Mechanisms of secondary brain damage in cerebral ischemia and trauma. Springer Wien NY. Acta Neurochir.,  1996, 66, p.15-20.
51. Lipton P. Ischemic cell death in brain neurons, Physological Reviews. USA, 1999,  79, p. 1431 – 1542. 
52. Magistretti P.J., Pellerin L., Bonvento G. Neurotransmitters: Metabolic and vascular effects. In: Cerebral blood flow and metabolism. Ed. by Edvinsson L. & Krause D.N. Lippincot Williams & Wilkins, 2002, Ch.  9, p. 162-172.
53. Paschen W., Frandsen A., Endoplasmic reticulum dysfunction – a common denominator for cell injury in acute and degenerative diseases of the brain? J.Neurochem., 2001, 79, p. 719-725.
54. Piredda A. et al., Intracerebral site of convulsant action of bicuculline, Life Sci., 1985, 36, p.1295.
55. Rao A.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Lipid alteration in transient forebrain ischemia, J. Neurochem., 2000, 75 (6), p. 2528-2535.
56. Rosas S., Vargas M.A., Lopez-Bayghen E. et al. Glutamate-dependent transcriptional regulation of GLAST / EAAT1: a role for YY1, J. Neurochem., 2007, 101 (4), p. 1134-1144.
57. Sah R., Schwartz-Bloom R.D. Optical imaging reveals decreased GABA-A responses in adult hippocampal neurons following in vitro ischemia and oxidative stress, Soc. Neurosci., Abstracts, 2000, 26, p. 2068.
58. Schwartz-Bloom R.D., Sah R. g-Aminobutyric acid-A neurotransmission and cerebral ischemia, J. Neurochem., 2001, 77, p. 353-371.
59. Siesjo B.K., Kristian T. Cell calcium homeostasis and calcium-related ischemic damage. In: Primer on Cerebrovascular diseases. Ed. by Welch K.M.A. et al. Academic. New York, 1997, p. 172-178.  
60. Silva R.H., Abilio V.C., Torres-Leite D. et al. Concomitant development of oral dyskinesia and memory deficits in reserpine treated male and female mice, Behav. Brain Res. , 2002, 132, p. 171-177. 
61. Simpson I.A., Appel N.M., Hokari M. et al. Blood-brain barrier glucose transporter: effects of hypo- and hyperglycemia revisited, J. Neurochem.,  1999, 72, p. 238-247. 
62. Somani R.S., Kasture V.S.,  Kasture S.B. Haloperidol inhibits (minus) bicuculline-induced seizures and bicuculline potentiates haloperidol-induced catalepsy in mice, Indian J. of Pharmacology, 1999, 31 (6), p. 434-436.
63. Suzdak P.D., Jansen J.A. A review of the preclinical pharmacology of tiagabine: a potent and selective anticonvulsant GABA uptake inhibitor, Epilepsia, 1995, 36 (6), p. 612.
64. Waagepetersen H.S., Qu H. et al. Role of glutamine and neuronal glutamate uptake in gluatamate homeostasis and synthesis during vesicular release in cultured glutamatergic neurons,Neurochem. Int., 2005, 47, p. 92-102.
65. Waagepetersen H.S.,  Sonnewald U., Schousboe A. The GABA paradox: multiple roles as metabolite, neurotransmitter and neurodifferentiative agent,  J. Neurochem. , 1999,. 73, p. 1335- 1342. 
66. Willoughby D., Thomas R.C., Schwiening C.J. The  effects of intracellular pH changes on resting cytosolic calcium in voltage-clamped snail neurons, J.Physiol. London, 2001, p. 405-416.
67. Yan Y.P., Dempsey R.J., Sun D. Protection of neuronal damage in rat hippocampus to transient forebrain ischemia by inhibition of Na-K-Cl cotransporter activity, Soc. Neurosci.,  2000, 26, p. 763. 

Հարցեր, պատասխաններ, մեկնաբանություններ